La bradicinina (BK) (del griego brady- 'lento' + -quinina , kīn(eîn) 'moverse') es un péptido que promueve la inflamación . Hace que las arteriolas se dilaten (agranden) a través de la liberación de prostaciclina , óxido nítrico y factor hiperpolarizante derivado del endotelio y hace que las venas se contraigan, a través de la prostaglandina F2 , lo que provoca fugas hacia los lechos capilares, debido al aumento de la presión en los capilares. La bradicinina consta de nueve aminoácidos y es un péptido fisiológicamente y farmacológicamente activo del grupo de proteínas quininas .
Una clase de medicamentos llamados inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de la ECA) aumentan los niveles de bradicinina al inhibir su degradación, aumentando así su efecto reductor de la presión arterial. Los inhibidores de la ECA están aprobados por la FDA para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca .
La bradicinina, a veces denominada BK, es una cadena peptídica de 9 aminoácidos . La secuencia de aminoácidos de la bradicinina es: Arg - Pro - Pro - Gly - Phe - Ser - Pro - Phe - Arg (RPPGFSPFR). [1] Por lo tanto, su fórmula empírica es C
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El sistema cinina-calicreína produce bradicinina mediante la escisión proteolítica de su precursor cininógeno , el cininógeno de alto peso molecular (HMWK o HK), por la enzima calicreína . Además, hay evidencia convincente de que la plasmina , una enzima fibrinolítica, es capaz de generar bradicinina después de la escisión del HMWK. [2]
En los seres humanos, la bradicinina es degradada por muchas quininasas diferentes : enzima convertidora de angiotensina (ECA, quininasa II), neprilisina , [3] NEP2, aminopeptidasa P (APP), carboxipeptidasa N (CPN, quininasa I), carboxipeptidasa M, endopeptidasa neutra 24.15, enzima convertidora de endotelina-1, enzima convertidora de endotelina-2. [4]
La bradicinina es un potente vasodilatador dependiente del endotelio y un diurético suave que puede provocar una disminución de la presión arterial. También provoca la contracción del músculo liso no vascular en los bronquios y el intestino, aumenta la permeabilidad vascular y también está implicada en el mecanismo del dolor . [5]
Durante la inflamación, se libera localmente desde los mastocitos y basófilos durante el daño tisular. [6] Específicamente en relación con el dolor, se ha demostrado que la bradicinina sensibiliza a los receptores TRPV1 , reduciendo así el umbral de temperatura en el que se activan, lo que presumiblemente contribuye a la alodinia . [7]
La secreción inicial de bradicinina después del nacimiento causa constricción y atrofia final del conducto arterioso , que forma el ligamento arterioso entre el tronco pulmonar y el arco aórtico. También desempeña un papel en la constricción y oclusión final de varios otros vasos fetales, incluidas las arterias y venas umbilicales. La vasoconstricción diferencial de estos vasos fetales en comparación con la respuesta vasodilatadora de otros vasos sugiere que las paredes de estos vasos fetales son diferentes de las de otros vasos. [8]
Los receptores de quinina B1 y B2 pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G ( GPCR ).
También se cree que la bradicinina es la causa de la tos seca en algunos pacientes que toman fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) ampliamente prescritos . Se cree que la bradicinina se convierte en metabolitos inactivos por la ECA, por lo tanto, la inhibición de esta enzima conduce a mayores niveles de bradicinina; el aumento de bradicinina sensibiliza las fibras somatosensoriales y, por lo tanto, causa hiperalgesia. La bradicinina puede mediar esto a través de péptidos proinflamatorios (p. ej., sustancia P , neuropéptido Y ) y una liberación local de histamina . [11] [12]
En casos graves, la elevación de la bradicinina puede provocar angioedema , una emergencia médica. [13] Las personas de ascendencia africana tienen hasta cinco veces más riesgo de angioedema inducido por inhibidores de la ECA debido a factores de riesgo predisponentes hereditarios, como el angioedema hereditario . [14] Esta tos refractaria es una causa común para suspender la terapia con inhibidores de la ECA .
Se cree que la hiperactivación de la bradicinina desempeña un papel en una enfermedad rara llamada angioedema hereditario . [15]
Los niveles bajos de bradicinina en el cuerpo se correlacionan con la obesidad en adolescentes; se ha propuesto que la bradicinina se puede utilizar como un biomarcador del síndrome metabólico . [16]
Las bradicininas se han relacionado con varios procesos de progresión del cáncer. [17] Los niveles elevados de bradicininas resultantes del uso de inhibidores de la ECA se han asociado con un mayor riesgo de cáncer de pulmón. [18] Las bradicininas se han relacionado con la proliferación y migración celular en cánceres gástricos, [19] y los antagonistas de la bradicinina se han investigado como agentes anticancerígenos. [20]
Se ha propuesto la bradicinina como explicación de muchos síntomas asociados con la COVID-19 , entre ellos tos seca, mialgia , fatiga, náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, dolores de cabeza, disminución de la función cognitiva, arritmia y muerte cardíaca súbita. [21]
En el veneno de Bothrops jararaca se descubrió un factor potenciador de la bradicinina (BPF) que aumenta tanto la duración como la magnitud de los efectos de la bradicinina sobre la vasodilatación y la consiguiente caída de la presión arterial . [22] Sobre la base de este hallazgo, se desarrolló un análogo no proteico del BPF que era eficaz por vía oral: el primer inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, el captopril . [ cita requerida ] Fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la hipertensión en 1981. [ cita requerida ]
Actualmente, se están desarrollando inhibidores de la bradicinina ( antagonistas ) como posibles terapias para el angioedema hereditario . El icatibant es uno de esos inhibidores. Existen otros inhibidores de la bradicinina. Desde hace tiempo se sabe en estudios con animales que la bromelina , una sustancia obtenida de los tallos y hojas de la planta de piña, suprime la hinchazón inducida por traumatismos causada por la liberación de bradicinina en el torrente sanguíneo y los tejidos. [23] Otras sustancias que actúan como inhibidores de la bradicinina incluyen el aloe [24] [25] y los polifenoles , sustancias que se encuentran en el vino tinto y el té verde. [26]
La bradicinina fue descubierta en 1948 por tres fisiólogos y farmacólogos brasileños que trabajaban en el Instituto Biológico , en São Paulo , Brasil , dirigidos por el Dr. Maurício Rocha e Silva . [27] Junto con sus colegas Wilson Teixeira Beraldo y Gastão Rosenfeld , descubrieron los poderosos efectos hipotensores de la bradicinina en preparaciones animales . La bradicinina se detectó en el plasma sanguíneo de los animales después de la adición de veneno extraído de la Bothrops jararaca ( serpiente cabeza de lanza brasileña ), traído por Rosenfeld del Instituto Butantan . El descubrimiento fue parte de un estudio continuo sobre el choque circulatorio y las enzimas proteolíticas relacionadas con la toxicología de las mordeduras de serpiente, iniciado por Rocha e Silva ya en 1939. La bradicinina debía probar un nuevo principio autofarmacológico , es decir, una sustancia que se libera en el cuerpo por una modificación metabólica a partir de precursores, que son farmacológicamente activos. Según BJ Hagwood, biógrafo de Rocha e Silva:
El descubrimiento de la bradicinina ha llevado a una nueva comprensión de muchos fenómenos fisiológicos y patológicos, incluido el shock circulatorio inducido por venenos y toxinas.
