La alodinia es una afección en la que el dolor es causado por un estímulo que normalmente no provoca dolor. [1] Por ejemplo, las quemaduras solares pueden causar alodinia temporal, de modo que estímulos habitualmente indoloros, como llevar ropa o pasar agua fría o caliente sobre ella, pueden resultar muy dolorosos. Es diferente de la hiperalgesia , una respuesta exagerada a un estímulo normalmente doloroso. El término proviene del griego antiguo άλλος (állos) 'otro' y οδύνη (odúnē) 'dolor'.
Existen diferentes clases o tipos de alodinia:
La alodinia es una característica clínica de muchas afecciones dolorosas, como neuropatías , [4] síndrome de dolor regional complejo , neuralgia posherpética , fibromialgia y migraña . La alodinia también puede ser causada por algunas poblaciones de células madre utilizadas para tratar el daño nervioso , incluida la lesión de la médula espinal . [5]
Los mecanorreceptores pueden influir en la salida de los nociceptores estableciendo conexiones con las mismas interneuronas , cuya activación puede reducir o eliminar la sensación de dolor. Otra forma de modular la transmisión de la información del dolor es a través de fibras descendentes del cerebro. Estas fibras actúan a través de diferentes interneuronas para bloquear la transmisión de información desde los nociceptores a las neuronas secundarias. [6]
Ambos mecanismos de modulación del dolor se han visto implicados en la patología de la alodinia. Varios estudios sugieren que una lesión de la médula espinal podría provocar la pérdida y reorganización de los nociceptores, mecanorreceptores e interneuronas, lo que lleva a la transmisión de información del dolor por los mecanorreceptores [7] [8] Un estudio diferente informa de la aparición de fibras descendentes en el lugar de la lesión. [9] Todos estos cambios afectan en última instancia a los circuitos del interior de la médula espinal, y el equilibrio alterado de las señales probablemente conduce a la intensa sensación de dolor asociada a la alodinia.
También se han relacionado diferentes tipos de células con la alodinia. Por ejemplo, hay informes de que la microglia del tálamo podría contribuir a la alodinia al cambiar las propiedades de los nociceptores secundarios. [10] El mismo efecto se logra en la médula espinal mediante el reclutamiento de células del sistema inmunológico como monocitos / macrófagos y linfocitos T. [11]
Existe una sólida evidencia de que la denominada sensibilización del sistema nervioso central contribuye a la aparición de la alodinia. La sensibilización se refiere a la respuesta aumentada de las neuronas tras una estimulación repetitiva. Además de la actividad repetida, el aumento de los niveles de ciertos compuestos conduce a la sensibilización. El trabajo de muchos investigadores ha llevado a la elucidación de las vías que pueden dar lugar a la sensibilización neuronal tanto en el tálamo como en las astas dorsales. Ambas vías dependen de la producción de quimiocinas y otras moléculas importantes en la respuesta inflamatoria . [ cita requerida ]
Una molécula importante en el tálamo parece ser el ligando 21 de quimiocina cisteína-cisteína (CCL21). La concentración de esta quimiocina aumenta en el núcleo ventroposterolateral del tálamo, donde las neuronas nociceptivas secundarias establecen conexiones con otras neuronas. La fuente de CCL21 no se conoce con exactitud, pero existen dos posibilidades. En primer lugar, podría producirse en neuronas nociceptivas primarias y transportarse hasta el tálamo. Lo más probable es que las neuronas intrínsecas al núcleo ventroposterolateral produzcan al menos una parte. [10] En cualquier caso, CCL21 se une al receptor de quimiocina CC tipo 7 y a los receptores de quimiocina CXCR3 en la microglia del tálamo. [12] La respuesta fisiológica a la unión es probablemente la producción de prostaglandina E 2 (PGE 2 ) por la ciclooxigenasa 2 (COX-2). [13] La microglía activada que produce PGE 2 puede entonces sensibilizar a las neuronas nociceptivas, como se manifiesta por su umbral reducido al dolor. [14]
El mecanismo responsable de la sensibilización del sistema nervioso central a nivel de la médula espinal es diferente del que se produce en el tálamo. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y su receptor son las moléculas que parecen ser responsables de la sensibilización de las neuronas en los cuernos dorsales de la médula espinal. Los macrófagos y los linfocitos se infiltran en la médula espinal, por ejemplo, a causa de una lesión, y liberan TNF-alfa y otras moléculas proinflamatorias. [15] El TNF-alfa se une entonces a los receptores de TNF expresados en los nociceptores, activando las vías MAPK / NF-kappa B. Esto conduce a la producción de más TNF-alfa, su liberación y la unión a los receptores de las células que lo liberaron ( señalización autocrina ). [11] Este mecanismo también explica la perpetuación de la sensibilización y, por tanto, la alodinia. El TNF-alfa también podría aumentar el número de receptores AMPA y disminuir el número de receptores GABA en la membrana de los nociceptores, ambos factores que podrían cambiar los nociceptores de una manera que permita su activación más fácil. [16] Otro resultado del aumento del TNF-alfa es la liberación de PGE 2 , con un mecanismo y efecto similares a los del tálamo. [17]
Existen numerosos compuestos que alivian el dolor causado por la alodinia. Algunos son específicos para ciertos tipos de alodinia, mientras que otros son generales. Entre ellos se incluyen los siguientes: [18]
La lista de compuestos que se pueden utilizar para tratar la alodinia es aún más larga. Por ejemplo, muchos fármacos antiinflamatorios no esteroideos , como el naproxeno , pueden inhibir la COX-1 y/o la COX-2, impidiendo así la sensibilización del sistema nervioso central. Otro efecto del naproxeno es la reducción de la capacidad de respuesta de los mecanorreceptores y termorreceptores a los estímulos. [19]
Otros compuestos actúan sobre moléculas importantes para la transmisión de un potencial de acción de una neurona a otra. Algunos ejemplos de estos compuestos son la interferencia con los receptores de neurotransmisores o las enzimas que eliminan los neurotransmisores que no están unidos a los receptores.
Los endocannabinoides son moléculas que pueden aliviar el dolor modulando las neuronas nociceptivas. Cuando se libera anandamida , un endocannabinoide , se reduce la sensación de dolor. Posteriormente, la anandamida se transporta de vuelta a las neuronas, que la liberan mediante enzimas transportadoras de la membrana plasmática , lo que acaba desinhibiendo la percepción del dolor. Sin embargo, esta recaptación puede ser bloqueada por AM404 , lo que alarga la duración de la inhibición del dolor. [20]