La angiotensina es una hormona peptídica que provoca vasoconstricción y aumento de la presión arterial . Forma parte del sistema renina-angiotensina , que regula la presión arterial. La angiotensina también estimula la liberación de aldosterona de la corteza suprarrenal para promover la retención de sodio en los riñones.
La angiotensina es un oligopéptido , una hormona y un dipsógeno . Se deriva de la molécula precursora angiotensinógeno, una globulina sérica producida en el hígado . La angiotensina fue aislada a fines de la década de 1930 (primero llamada "angiotonina" o "hipertensina") y posteriormente caracterizada y sintetizada por grupos de la Clínica Cleveland y los laboratorios Ciba . [5]
El angiotensinógeno es una α-2-globulina sintetizada en el hígado [6] y es un precursor de la angiotensina, pero también se ha indicado que tiene muchas otras funciones no relacionadas con los péptidos de angiotensina. [7] Es un miembro de la familia de proteínas serpinas , lo que lleva a otro nombre: Serpin A8, [8] aunque no se sabe que inhiba otras enzimas como la mayoría de las serpinas. Además, se puede estimar una estructura cristalina generalizada examinando otras proteínas de la familia serpina, pero el angiotensinógeno tiene un extremo N alargado en comparación con otras proteínas de la familia serpina. [9] La obtención de cristales reales para el análisis difractométrico de rayos X es difícil en parte debido a la variabilidad de la glicosilación que exhibe el angiotensinógeno. Los estados no glicosilados y completamente glicosilados del angiotensinógeno también varían en peso molecular: el primero pesa 53 kDa y el segundo 75 kDa, con una gran cantidad de estados parcialmente glicosilados que pesan entre estos dos valores. [7]
El angiotensinógeno también se conoce como sustrato de la renina . La renina lo escinde en el extremo N-terminal para dar lugar a la angiotensina I, que más tarde se modificará para convertirse en angiotensina II. [7] [9] Este péptido tiene una longitud de 485 aminoácidos y 10 aminoácidos del extremo N-terminal se escinden cuando la renina actúa sobre él. [7] Los primeros 12 aminoácidos son los más importantes para la actividad.
Los niveles plasmáticos de angiotensinógeno aumentan con los niveles plasmáticos de corticosteroides , estrógenos , hormona tiroidea y angiotensina II. En ratones con un déficit corporal total de angiotensinógeno, los efectos observados fueron una baja tasa de supervivencia de los recién nacidos, retraso en el aumento de peso corporal, retraso en el crecimiento y desarrollo renal anormal. [7]
La angiotensina I ( CAS # 11128-99-7), oficialmente llamada proangiotensina , se forma por la acción de la renina sobre el angiotensinógeno . La renina escinde el enlace peptídico entre los residuos de leucina (Leu) y valina (Val) sobre el angiotensinógeno, creando el decapéptido (diez aminoácidos) (des-Asp) angiotensina I. La renina se produce en los riñones en respuesta a la actividad simpática renal, disminución de la presión arterial intrarrenal (<90 mmHg de presión arterial sistólica [10] ) en las células yuxtaglomerulares , deshidratación o disminución del suministro de Na+ y Cl- a la mácula densa . [11] Si la mácula densa detecta una concentración reducida de NaCl [12] en el túbulo distal, aumenta la liberación de renina por las células yuxtaglomerulares. Este mecanismo de detección de la secreción de renina mediada por la mácula densa parece tener una dependencia específica de los iones de cloruro en lugar de los iones de sodio. Los estudios que utilizaron preparaciones aisladas de rama ascendente gruesa con glomérulo adherido en perfusión con bajo contenido de NaCl no pudieron inhibir la secreción de renina cuando se añadieron varias sales de sodio, pero sí pudieron inhibir la secreción de renina con la adición de sales de cloruro . [13] Este hallazgo, y otros similares obtenidos in vivo, [14] han llevado a algunos a creer que tal vez "la señal de inicio para el control de la MD de la secreción de renina es un cambio en la tasa de captación de NaCl predominantemente a través de un cotransportador luminal de Na,K,2Cl cuya actividad fisiológica está determinada por un cambio en la concentración luminal de Cl". [15]
La angiotensina I parece no tener actividad biológica directa y existe únicamente como precursora de la angiotensina II.
La angiotensina I se convierte en angiotensina II (AII) a través de la eliminación de dos residuos C-terminales por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), principalmente a través de la ECA dentro del pulmón (pero también presente en las células endoteliales , las células epiteliales del riñón y el cerebro). La angiotensina II actúa sobre el sistema nervioso central para aumentar la producción de vasopresina , y también actúa sobre el músculo liso venoso y arterial para causar vasoconstricción. La angiotensina II también aumenta la secreción de aldosterona ; por lo tanto, actúa como una hormona endocrina , autocrina / paracrina e intracrina .
La ECA es un objetivo de los fármacos inhibidores de la ECA , que reducen la tasa de producción de angiotensina II. La angiotensina II aumenta la presión arterial al estimular la proteína Gq en las células del músculo liso vascular (que a su vez activa un mecanismo dependiente de IP3 que conduce a un aumento de los niveles de calcio intracelular y, en última instancia, causa contracción). Además, la angiotensina II actúa en el intercambiador de Na + /H + en los túbulos proximales del riñón para estimular la reabsorción de Na + y la excreción de H +, que está acoplada a la reabsorción de bicarbonato. Esto, en última instancia, da como resultado un aumento del volumen sanguíneo, la presión y el pH. [16] Por lo tanto, los inhibidores de la ECA son los principales fármacos antihipertensivos.
También se conocen otros productos de escisión de la ECA, de siete o nueve aminoácidos de longitud, que tienen una afinidad diferencial por los receptores de angiotensina , aunque su papel exacto aún no está claro. La acción de la propia AII está dirigida por los antagonistas del receptor de angiotensina II , que bloquean directamente los receptores AT 1 de angiotensina II .
La angiotensina II se degrada a angiotensina III por acción de las angiotensinasas que se encuentran en los glóbulos rojos y en los lechos vasculares de la mayoría de los tejidos. La angiotensina II tiene una vida media en circulación de alrededor de 30 segundos, [17] mientras que, en los tejidos, puede durar hasta 15-30 minutos.
La angiotensina II produce un aumento de la inotropía , la cronotropía , la liberación de catecolaminas ( noradrenalina ), la sensibilidad a las catecolaminas, los niveles de aldosterona, los niveles de vasopresina y la remodelación cardíaca y la vasoconstricción a través de los receptores AT 1 en los vasos periféricos (por el contrario, los receptores AT 2 perjudican la remodelación cardíaca). Por eso los inhibidores de la ECA y los ARAII ayudan a prevenir la remodelación que se produce de forma secundaria a la angiotensina II y son beneficiosos en la insuficiencia cardíaca congestiva . [15]
La angiotensina III, junto con la angiotensina II, se considera un péptido activo derivado del angiotensinógeno. [18]
La angiotensina III tiene el 40% de la actividad presora de la angiotensina II, pero el 100% de la actividad productora de aldosterona. Aumenta la presión arterial media . Es un péptido que se forma al eliminar un aminoácido de la angiotensina II por la glutamil aminopeptidasa A, que escinde el residuo Asp N-terminal. [19]
La activación del receptor AT2 por la angiotensina III desencadena la natriuresis , mientras que la activación del AT2 por la angiotensina II no lo hace. Esta respuesta natriurética por la angiotensina III se produce cuando se bloquea el receptor AT1. [20]
La angiotensina IV es un hexapéptido que, al igual que la angiotensina III, tiene una actividad menor. La angiotensina IV tiene una amplia gama de actividades en el sistema nervioso central. [21] [22]
No se ha establecido la identidad exacta de los receptores AT4. Hay evidencia de que el receptor AT4 es la aminopeptidasa regulada por insulina (IRAP). [23] También hay evidencia de que la angiotensina IV interactúa con el sistema HGF a través del receptor c-Met. [24] [25]
Se han desarrollado análogos sintéticos de moléculas pequeñas de la angiotensina IV con capacidad de penetrar la barrera hematoencefálica . [25]
El sitio AT4 puede estar involucrado en la adquisición y recuperación de la memoria, así como en la regulación del flujo sanguíneo. [26] La angiotensina IV y sus análogos también pueden beneficiar las tareas de memoria espacial, como el reconocimiento y la evitación de objetos (evitación condicionada y pasiva). [27] Los estudios también han demostrado que los efectos biológicos habituales de la angiotensina IV en el cuerpo no se ven afectados por los antagonistas comunes del receptor AT2, como el medicamento para la hipertensión Losartan . [27]
Las angiotensinas II, III y IV tienen una serie de efectos en todo el cuerpo:
Las angiotensinas “modulan la expansión de la masa grasa a través de la regulación positiva de la lipogénesis del tejido adiposo... y la regulación negativa de la lipólisis”. [28]
Las angiotensinas son potentes vasoconstrictores directos que contraen las arterias y aumentan la presión arterial. Este efecto se logra mediante la activación del GPCR AT 1 , que envía señales a través de una proteína Gq para activar la fosfolipasa C y, posteriormente, aumentar el calcio intracelular. [29]
La angiotensina II tiene potencial protrombótico a través de la adhesión y agregación de plaquetas y la estimulación de PAI-1 y PAI-2 . [30] [31]
La angiotensina II aumenta la sensación de sed ( dipsógeno ) a través del área postrema y el órgano subfornical del cerebro, [32] [33] [34] disminuye la respuesta del reflejo barorreceptor , aumenta el deseo de sal , aumenta la secreción de ADH de la pituitaria posterior y aumenta la secreción de ACTH de la pituitaria anterior . [32] Algunas evidencias sugieren que también actúa sobre el organum vasculosum de la lámina terminalis (OVLT) . [35]
La angiotensina II actúa sobre la corteza suprarrenal , provocando que libere aldosterona , una hormona que hace que los riñones retengan sodio y pierdan potasio. Los niveles elevados de angiotensina II en plasma son responsables de los niveles elevados de aldosterona presentes durante la fase lútea del ciclo menstrual .
La angiotensina II tiene un efecto directo sobre los túbulos proximales para aumentar la reabsorción de Na + . Tiene un efecto complejo y variable sobre la filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal dependiendo del contexto. Los aumentos en la presión arterial sistémica mantendrán la presión de perfusión renal; sin embargo, la constricción de las arteriolas glomerulares aferentes y eferentes tenderá a restringir el flujo sanguíneo renal. El efecto sobre la resistencia arteriolar eferente es, sin embargo, notablemente mayor, en parte debido a su diámetro basal más pequeño; esto tiende a aumentar la presión hidrostática capilar glomerular y mantener la tasa de filtración glomerular . Varios otros mecanismos pueden afectar el flujo sanguíneo renal y la TFG. Las altas concentraciones de angiotensina II pueden contraer el mesangio glomerular, reduciendo el área para la filtración glomerular. La angiotensina II es un sensibilizador a la retroalimentación tubuloglomerular , previniendo un aumento excesivo de la TFG. La angiotensina II causa la liberación local de prostaglandinas, que, a su vez, antagonizan la vasoconstricción renal. El efecto neto de estos mecanismos competitivos sobre la filtración glomerular variará según el entorno fisiológico y farmacológico.
