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Beta-secretasa 1

La beta-secretasa 1 , también conocida como enzima de escisión de la proteína precursora amiloide del sitio beta 1 , enzima de escisión de APP del sitio beta 1 ( BACE1 ), proteasa aspártica asociada a la membrana 2 , memapsina-2 , aspartil proteasa 2 y ASP2 , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen BACE1 . [5] La expresión de BACE1 se observa principalmente en neuronas y oligodendrocitos . [6]

BACE1 es una proteasa de ácido aspártico importante en la formación de vainas de mielina en células nerviosas periféricas: en ratones la expresión de BACE1 es alta en las etapas postnatales, cuando ocurre la mielinización . [7] La ​​proteína transmembrana contiene dos residuos de aspartato del sitio activo en su dominio proteico extracelular y puede funcionar como un dímero , su cola citoplasmática es necesaria para la maduración correcta y un tráfico intracelular eficiente, pero no afecta la actividad. Se produce como una proenzima , la eliminación endoproteolítica ocurre después de que BACE deja el retículo endoplásmico , en el aparato de Golgi . Además, el propéptido recibe azúcares adicionales para aumentar la masa molecular. [8] y la cola se convirtió en un palmitoilado . [ cita requerida ]

La expresión de BACE1 está influenciada por el estado inflamatorio: durante la EA las citocinas reducen el PPAR1, un inhibidor del ARNm de BACE1. [ cita requerida ]

Papel en la enfermedad de Alzheimer

Procesamiento de la proteína precursora amiloide

BACE1 es la principal beta secretasa para la generación de péptidos amiloide-β en las neuronas. [9]

La generación de los péptidos amiloide-β de 40 o 42 aminoácidos de longitud que se agregan en el cerebro de los pacientes con Alzheimer requiere dos escisiones secuenciales de la proteína precursora amiloide (APP). La escisión extracelular de APP por BACE1 crea un fragmento extracelular soluble y un fragmento unido a la membrana celular denominado C99. La escisión de C99 dentro de su dominio transmembrana por γ-secretasa libera el dominio intracelular de APP y produce amiloide-β. Dado que la gamma-secretasa escinde la APP más cerca de la membrana celular que BACE1, elimina un fragmento del péptido amiloide-β. La escisión inicial de APP por α-secretasa en lugar de BACE1 previene la generación final de amiloide-β, formando P3 , esto demuestra que BACE1 y la alfa secretasa compiten por el procesamiento de APP.

A diferencia de la APP y las proteínas presenilina importantes en la γ-secretasa, no se conocen mutaciones en el gen que codifica BACE1 que causen la enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana , que es una forma rara del trastorno. Sin embargo, se ha demostrado que los niveles de esta enzima están elevados en la mucho más común enfermedad de Alzheimer esporádica de aparición tardía. BACE2 es un homólogo cercano de BACE1 sin que se haya informado de una escisión de APP in vivo .

Se desconoce el propósito fisiológico de la escisión de APP y otras proteínas transmembrana por parte de BACE: algunos estudios observaron que BACE1 está involucrado en la mielinización (se coexpresa con neuregulina 1 tipo III). De manera análoga al procesamiento de APP, la subunidad beta de VGSC es un sustrato para BACE1. [10]

Sin embargo, una mutación de un solo residuo en la APP reduce la capacidad de BACE1 de escindirla para producir beta amiloide y reduce el riesgo de enfermedad de Alzheimer y otros deterioros cognitivos. [11] [12]

Inhibidores de BACE

Los medicamentos que bloquean esta enzima (inhibidores de BACE) en teoría evitarían la acumulación de beta-amiloide y (según la hipótesis amiloide ) podrían ayudar a retardar o detener la enfermedad de Alzheimer. [13]

Para la enfermedad de Alzheimer

Varias empresas se encuentran en las primeras etapas de desarrollo y prueba de esta clase potencial de tratamiento. [14] [15] En marzo de 2008 se informaron los resultados de la fase I del candidato CTS-21166 de CoMentis Inc. [16]

En abril de 2012, Merck & Co. , Inc. informó los resultados de la fase I de su candidato verubecestat (MK-8931). [17] Merck comenzó un ensayo de fase II/III de MK-8931 en diciembre de 2012, cuya finalización se estima para julio de 2019. [18] En febrero de 2017, Merck detuvo su ensayo de última etapa de verubecestat para la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada después de que se informara que "prácticamente no tenía posibilidades" de funcionar según un panel independiente de expertos. Esto ocurrió solo tres meses después de que Eli Lilly & Co. anunciara su propio revés con solanezumab .

En septiembre de 2014, AstraZeneca y Eli Lilly and Company anunciaron un acuerdo para desarrollar conjuntamente lanabecestat (AZD3293). [19] A finales de 2014 se inició un ensayo clínico fundamental de fase II/III de lanabecestat, [20] pero se detuvo en 2018 antes de su conclusión prevista debido a los malos resultados. [21]

Otro inhibidor de BACE1 que ha llegado a la fase II de los ensayos es el inhibidor LY2886721 de Eli Lilly. Los datos sobre el ensayo de fase I se presentaron por primera vez en la conferencia internacional de la Asociación de Alzheimer en 2012. La dosificación diaria durante 2 semanas redujo la actividad de BACE1 en un 50-75% y el Aβ42 en el LCR en un 72% (Willis et al., 2012; Bowman Rogers y Strobel, 2013). Recientemente, Lilly informó que el ensayo de fase II de LY2886721 se interrumpió debido a anomalías hepáticas que se encontraron en 4 de 45 pacientes (Rogers, 2013). Sin embargo, esta toxicidad no tiene por qué estar relacionada con el mecanismo de acción del inhibidor, sino que puede representar efectos no deseados, ya que los hígados de los ratones deficientes en BACE1 son normales.

Posibles efectos secundarios

Las pruebas en ratones han indicado que las proteasas BACE, específicamente BACE1, son necesarias para el funcionamiento adecuado de los husos musculares . [22] Estos resultados plantean la posibilidad de que los fármacos inhibidores de BACE que se están investigando actualmente para el tratamiento del Alzheimer puedan tener efectos secundarios significativos relacionados con la coordinación motora deteriorada, [23] aunque los ratones knock out de BACE1 están sanos. [24]

Relación con la plasmepsina

BACE1 está distantemente relacionado con la proteasa de ácido aspártico patógena plasmepsina , que es un objetivo potencial para futuros fármacos antipalúdicos. [25]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000186318 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000032086 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Vassar R, Bennett BD, Babu-Khan S, Kahn S, Mendiaz EA, Denis P, et al. (octubre de 1999). "Escisión de la proteína precursora amiloide de Alzheimer por la proteasa aspártica transmembrana BACE mediante beta-secretasa". Science . 286 (5440): 735–741. doi :10.1126/science.286.5440.735. PMID  10531052. S2CID  42481897. Archivado desde el original el 2019-04-09 . Consultado el 2019-07-01 .
  6. ^ Rajani RM, Ellingford R, Hellmuth M, Harris SS, Taso OS, Graykowski D, et al. (julio de 2024). "La supresión selectiva de la beta amiloide derivada de oligodendrocitos rescata la disfunción neuronal en la enfermedad de Alzheimer". PLOS Biology . 22 (7): e3002727. doi : 10.1371/journal.pbio.3002727 . PMC 11265669 . PMID  39042667. 
  7. ^ Willem M, Garratt AN, Novak B, Citron M, Kaufmann S, Rittger A, et al. (octubre de 2006). "Control de la mielinización de los nervios periféricos por la beta-secretasa BACE1". Science . 314 (5799): 664–666. Bibcode :2006Sci...314..664W. doi :10.1126/science.1132341. PMID  16990514. S2CID  8432207.
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  19. ^ "AstraZeneca y Lilly anuncian una alianza para desarrollar y comercializar el inhibidor de BACE AZD3293 para la enfermedad de Alzheimer". 16 sep 2014. Archivado desde el original el 23 de septiembre de 2015 . Consultado el 8 de octubre de 2014 .
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Lectura adicional

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