La cetosis es un estado metabólico caracterizado por niveles elevados de cuerpos cetónicos en la sangre o la orina. La cetosis fisiológica es una respuesta normal a la baja disponibilidad de glucosa , como las dietas bajas en carbohidratos o el ayuno , que proporciona una fuente de energía adicional para el cerebro en forma de cetonas. En la cetosis fisiológica, las cetonas en la sangre se elevan por encima de los niveles iniciales, pero se mantiene la homeostasis ácido-base del cuerpo . Esto contrasta con la cetoacidosis , una producción descontrolada de cetonas que ocurre en estados patológicos y causa una acidosis metabólica , que es una emergencia médica. La cetoacidosis es más comúnmente el resultado de una deficiencia completa de insulina en la diabetes tipo 1 o en la diabetes tipo 2 en etapa tardía . Los niveles de cetonas se pueden medir en sangre, orina o aliento y generalmente están entre 0,5 y 3,0 milimolar (mM) en la cetosis fisiológica, mientras que la cetoacidosis puede causar concentraciones en sangre superiores a 10 mM. [1]
Los niveles traza de cetonas siempre están presentes en la sangre y aumentan cuando las reservas de glucosa en sangre son bajas y el hígado pasa de metabolizar principalmente carbohidratos a metabolizar ácidos grasos. [2] Esto ocurre durante estados de aumento de la oxidación de ácidos grasos, como el ayuno, el hambre, la restricción de carbohidratos o el ejercicio prolongado. Cuando el hígado metaboliza rápidamente los ácidos grasos en acetil-CoA , algunas moléculas de acetil-CoA pueden convertirse en cuerpos cetónicos: acetoacetato , beta-hidroxibutirato y acetona . [1] [2] Estos cuerpos cetónicos pueden funcionar como fuente de energía y también como moléculas de señalización. [3] El hígado por sí solo no puede utilizar estas moléculas para obtener energía, por lo que los cuerpos cetónicos se liberan en la sangre para que los utilicen los tejidos periféricos, incluido el cerebro. [2]
Cuando la cetosis es inducida por la restricción de carbohidratos, a veces se la denomina cetosis nutricional. Una dieta baja en carbohidratos y moderada en proteínas que puede provocar cetosis se denomina dieta cetogénica . La cetosis está bien establecida como tratamiento para la epilepsia y también es eficaz en el tratamiento de la diabetes tipo 2. [4]
Los niveles séricos normales de cuerpos cetónicos son inferiores a 0,5 mM. La hipercetonemia se define convencionalmente como niveles superiores a 1 mM. [1]
La cetosis fisiológica es la elevación no patológica (funcionamiento normal) de los cuerpos cetónicos que puede resultar de cualquier estado de aumento de la oxidación de ácidos grasos , incluido el ayuno, el ejercicio prolongado o dietas muy bajas en carbohidratos como la dieta cetogénica . [5] En la cetosis fisiológica, los niveles de cetonas séricas generalmente permanecen por debajo de 3 mM. [1]
La cetoacidosis es un estado patológico de producción incontrolada de cetonas que resulta en una acidosis metabólica , con niveles de cetonas en suero típicamente superiores a 3 mM. La cetoacidosis es causada más comúnmente por una deficiencia de insulina en la diabetes tipo 1 o en la diabetes tipo 2 en etapa tardía, pero también puede ser el resultado del consumo excesivo crónico de alcohol, intoxicación por salicilatos o ingestión de alcohol isopropílico. [1] [2] La cetoacidosis causa trastornos metabólicos importantes y es una emergencia médica potencialmente mortal. [2] La cetoacidosis es distinta de la cetosis fisiológica, ya que requiere una falla en la regulación normal de la producción de cuerpos cetónicos. [sesenta y cinco]
Los niveles elevados de cetonas en sangre suelen deberse a la producción acelerada de cetonas, pero también pueden deberse al consumo de cetonas exógenas o precursores.
Cuando las reservas de glucógeno y glucosa en sangre son bajas, se produce un cambio metabólico para ahorrar glucosa para el cerebro, que no puede utilizar los ácidos grasos como energía. Este cambio implica aumentar la oxidación de los ácidos grasos y la producción de cetonas en el hígado como fuente de energía alternativa para el cerebro, así como para los músculos esqueléticos, el corazón y los riñones. [2] [3] Los niveles bajos de cetonas siempre están presentes en la sangre y aumentan en circunstancias de baja disponibilidad de glucosa. Por ejemplo, después de un ayuno nocturno, entre el 2 y el 6 % de la energía proviene de las cetonas y esta cantidad aumenta al 30-40 % después de un ayuno de 3 días. [1] [2]
La cantidad de restricción de carbohidratos necesaria para inducir un estado de cetosis es variable y depende del nivel de actividad, la sensibilidad a la insulina , la genética, la edad y otros factores, pero la cetosis generalmente ocurrirá cuando se consumen menos de 50 gramos de carbohidratos por día durante al menos tres días. . [7] [8]
Los recién nacidos, las mujeres embarazadas y las mujeres lactantes son poblaciones que desarrollan cetosis fisiológica con especial rapidez en respuesta a desafíos energéticos como el ayuno o la enfermedad. Esto puede progresar a cetoacidosis en el contexto de una enfermedad, aunque ocurre raramente. La propensión a la producción de cetonas en los recién nacidos es causada por su dieta de leche materna rica en grasas, un sistema nervioso central desproporcionadamente grande y un glucógeno hepático limitado. [1] [9]
Los precursores de los cuerpos cetónicos incluyen ácidos grasos procedentes del tejido adiposo o de la dieta y aminoácidos cetogénicos . [10] [11] La formación de cuerpos cetónicos se produce mediante cetogénesis en la matriz mitocondrial de las células hepáticas.
Los ácidos grasos pueden liberarse del tejido adiposo mediante la señalización de adipocinas de niveles altos de glucagón y epinefrina y niveles bajos de insulina. Los niveles altos de glucagón y niveles bajos de insulina corresponden a momentos de baja disponibilidad de glucosa, como el ayuno. [12] Los ácidos grasos unidos a la coenzima A permiten la penetración en las mitocondrias. Una vez dentro de la mitocondria, los ácidos grasos unidos se utilizan como combustible en las células predominantemente a través de la oxidación beta , que escinde dos carbonos de la molécula de acil-CoA en cada ciclo para formar acetil-CoA . El acetil-CoA entra en el ciclo del ácido cítrico , donde sufre una condensación aldólica con oxaloacetato para formar ácido cítrico ; Luego, el ácido cítrico ingresa al ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), que genera un rendimiento energético muy alto por carbono en el ácido graso original. [13]
El acetil-CoA puede metabolizarse a través del ciclo del TCA en cualquier célula, pero también puede sufrir cetogénesis en las mitocondrias de las células hepáticas. [1] Cuando la disponibilidad de glucosa es baja, el oxaloacetato se desvía del ciclo del TCA y, en su lugar, se utiliza para producir glucosa mediante gluconeogénesis . Esta utilización del oxaloacetato en la gluconeogénesis puede hacer que no esté disponible para condensarse con acetil-CoA, impidiendo la entrada al ciclo del TCA. En este escenario, se puede obtener energía del acetil-CoA mediante la producción de cetonas.
En la cetogénesis, dos moléculas de acetil-CoA se condensan para formar acetoacetil-CoA a través de la tiolasa . Acetoacetil-CoA se combina brevemente con otra acetil-CoA a través de la HMG-CoA sintasa para formar hidroxi-β-metilglutaril-CoA . "La hidroxi-β-metilglutaril-CoA forma el acetoacetato del cuerpo cetónico a través de la HMG-CoA liasa ". Luego, el acetoacetato puede convertirse reversiblemente en otro cuerpo cetónico ( D-β-hidroxibutirato) a través de la D-β-hidroxibutirato deshidrogenasa. Alternativamente, el acetoacetato puede degradarse espontáneamente a un tercer cuerpo cetónico (acetona) y dióxido de carbono , lo que genera concentraciones mucho mayores de acetoacetato y D-β-hidroxibutirato. Los cuerpos cetónicos resultantes no pueden ser utilizados como energía por el hígado, por lo que se exportan desde el hígado para suministrar energía al cerebro y los tejidos periféricos.
Además de los ácidos grasos, los aminoácidos cetogénicos desaminados también pueden convertirse en intermediarios en el ciclo del ácido cítrico y producir cuerpos cetónicos. [11]
Los niveles de cetonas se pueden medir mediante análisis de orina, sangre o aliento. Existen limitaciones al comparar directamente estos métodos, ya que miden diferentes cuerpos cetónicos.
La prueba de orina es el método más común para detectar cetonas. Las tiras reactivas de orina utilizan una reacción de nitroprusiato con acetoacetato para proporcionar una medida semicuantitativa basada en el cambio de color de la tira. Aunque el beta-hidroxibutirato es la cetona circulante predominante, las tiras reactivas de orina solo miden el acetoacetato. Las cetonas urinarias a menudo se correlacionan mal con los niveles séricos debido a la variabilidad en la excreción de cetonas por el riñón, la influencia del estado de hidratación y la función renal. [1] [8]
Los medidores de cetonas que se pinchan en el dedo permiten realizar pruebas instantáneas de los niveles de beta-hidroxibutirato en la sangre, de forma similar a los glucómetros . Los niveles de beta-hidroxibutato en sangre también se pueden medir en un laboratorio. [1]
La cetosis inducida por una dieta cetogénica es un tratamiento aceptado desde hace mucho tiempo para la epilepsia refractaria . [14]
La cetosis puede mejorar los marcadores del síndrome metabólico mediante la reducción de los triglicéridos séricos , la elevación de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), así como el aumento del tamaño y volumen de las partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Estos cambios son consistentes con un perfil lipídico mejorado a pesar de los posibles aumentos en el nivel de colesterol total . [7] [15]
Los médicos, los investigadores y los medios de comunicación a menudo cuestionan la seguridad de la cetosis derivada de dietas bajas en carbohidratos. [16] [17] [18] Una preocupación de seguridad común surge del malentendido de la diferencia entre cetosis fisiológica y cetosis patológica. [6] [7] También existe un debate continuo sobre si la cetosis crónica es un estado saludable o un factor estresante que debe evitarse. Algunos argumentan que los humanos evolucionaron para evitar la cetosis y no deberían estar en cetosis a largo plazo. [18] El argumento en contra es que no existe ningún requisito fisiológico de carbohidratos en la dieta, ya que se puede producir la energía adecuada mediante la gluconeogénesis y la cetogénesis de forma indefinida. [19] Alternativamente, se ha propuesto que el cambio entre un estado cetósico y alimentado tiene efectos beneficiosos sobre la salud metabólica y neurológica. [3] Los efectos de mantener la cetosis durante hasta dos años se conocen a partir de estudios de personas que siguen una dieta cetogénica estricta para la epilepsia o la diabetes tipo 2; estos incluyen efectos adversos a corto plazo que conducen a posibles efectos adversos a largo plazo. [20] Sin embargo, falta literatura sobre los efectos a largo plazo de la cetosis intermitente. [20]
Algunos medicamentos requieren atención cuando se está en estado de cetosis, especialmente varias clases de medicamentos para la diabetes. Los medicamentos inhibidores de SGLT2 se han asociado con casos de cetoacidosis euglucémica , un estado poco común de niveles altos de cetonas que causa acidosis metabólica con niveles normales de glucosa en sangre. Esto generalmente ocurre con dosis omitidas de insulina, enfermedad, deshidratación o adherencia a una dieta baja en carbohidratos mientras se toma el medicamento. [21] Además, los medicamentos utilizados para reducir directamente la glucosa en sangre, incluidas la insulina y las sulfonilureas, pueden causar hipoglucemia si no se ajustan antes de comenzar una dieta que produzca cetosis. [20]
Puede haber efectos secundarios al pasar del metabolismo de la glucosa al metabolismo de las grasas. [22] Estos pueden incluir dolor de cabeza, fatiga, mareos, insomnio, dificultad en la tolerancia al ejercicio, estreñimiento y náuseas, especialmente en los primeros días y semanas después de comenzar una dieta cetogénica. [20] El aliento puede desarrollar un sabor dulce y afrutado mediante la producción de acetona que se exhala debido a su alta volatilidad. [7]
La mayoría de los efectos adversos de la cetosis a largo plazo reportados se producen en niños debido a su aceptación de larga data como tratamiento para la epilepsia pediátrica. Estos incluyen salud ósea comprometida, retraso en el crecimiento, hiperlipidemia y cálculos renales . [23]
Las personas con pancreatitis no deben seguir la cetosis inducida por una dieta cetogénica debido al alto contenido de grasa en la dieta. La cetosis también está contraindicada en la deficiencia de piruvato carboxilasa , la porfiria y otros trastornos genéticos raros del metabolismo de las grasas . [24]
En el ganado lechero , la cetosis ocurre comúnmente durante las primeras semanas después de dar a luz a un ternero y, a veces, se la denomina acetonemia . Este es el resultado de un déficit energético cuando la ingesta es inadecuada para compensar la mayor demanda metabólica de la lactancia. Las concentraciones elevadas de β-hidroxibutirato pueden deprimir la gluconeogénesis, el consumo de alimento y el sistema inmunológico, además de tener un impacto en la composición de la leche. [25] Las pruebas de diagnóstico en el lugar de atención pueden ser útiles para detectar cetosis en el ganado. [26]
En las ovejas , la cetosis, evidenciada por hipercetonemia con beta-hidroxibutirato en sangre superior a 0,7 mmol/L, se denomina toxemia del embarazo . [27] [28] Esto puede desarrollarse al final del embarazo en ovejas con fetos múltiples y está asociado con las considerables demandas metabólicas del embarazo. [29] [30] En los rumiantes, debido a que la mayor parte de la glucosa en el tracto digestivo es metabolizada por los organismos del rumen , la glucosa debe ser suministrada por gluconeogénesis . [31] La toxemia del embarazo es más probable que ocurra al final del embarazo debido a la demanda metabólica del rápido crecimiento fetal y puede ser desencadenada por una ingesta insuficiente de energía alimentaria debido a las condiciones climáticas, el estrés u otras causas. [28] La pronta recuperación puede ocurrir con parto natural, cesárea o aborto inducido. La prevención mediante una alimentación adecuada y otros tratamientos es más eficaz que el tratamiento de las etapas avanzadas de la toxemia del embarazo. [32]