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Interleucina 23

La interleucina 23 ( IL-23 ) es una citocina heterodímera compuesta por una subunidad IL-12B (IL-12p40) (que se comparte con IL-12 ) y una subunidad IL-23A (IL-23p19). [1] La IL-23 es parte de la familia de citocinas IL-12. [2] El receptor funcional para IL-23 (el receptor IL-23 ) consiste en un heterodímero entre IL-12Rβ1 e IL-23R . [3]

Descubrimiento

La IL-23 fue descrita por primera vez por Robert Kastelein y sus colegas en el instituto de investigación DNAX utilizando una combinación de enfoques de inmunología computacional , bioquímica y celular . [1]

Función

La IL-23 es una citocina inflamatoria . Se ha demostrado que es una citocina clave para el mantenimiento y la expansión de las células T auxiliares tipo 17 (células Th17). La polarización a un fenotipo Th17 es desencadenada por IL-6 y TGF-β , que activan el factor de transcripción Th17 RORγt . La IL-23 estabiliza RORγt y, por lo tanto, permite que las células Th17 liberen sus citocinas efectoras, como IL-17 , IL-21 , IL-22 y GM-CSF , que median la protección contra hongos y bacterias extracelulares y participan en la inmunidad de barrera. [4] Se describieron efectos similares a los que tiene IL-23 sobre las células Th17 para las células linfoides innatas tipo 3 , que secretan activamente citocinas Th17 tras la estimulación con IL-23. [5] Las células asesinas naturales también expresan el receptor IL-23. Responden con una mayor secreción de interferón-γ y una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mejorada . La IL-23 también induce la proliferación de células T de memoria CD4 (pero no de células T vírgenes). [6] Además de sus efectos proinflamatorios, la IL-23 promueve la angiogénesis . [7]  

La IL-23 es secretada principalmente por células dendríticas activadas , macrófagos o monocitos . Las células linfoides innatas y las células T γδ también producen IL-23. [2] Las células B producen IL-23 a través de la señalización del receptor de antígeno de células B. [8] La secreción es estimulada por un estímulo antigénico reconocido por un receptor de reconocimiento de patrones . [9] El desequilibrio y aumento de IL-23 se asocia con enfermedades autoinmunes y cáncer . Por lo tanto, es un objetivo para la investigación terapéutica. [4] La expresión de IL-23 por células dendríticas es inducida además por la linfopoyetina estromal tímica , una citocina proalérgica expresada por los queratinocitos que está elevada en las lesiones psoriásicas. [10] En la patogenia de la psoriasis, las células dendríticas dérmicas son estimuladas para liberar IL-23 por neuronas nociceptivas. [11] La IL-23 también se eleva durante la meningitis bacteriana, lo que conduce a la desregulación epitelial y la inflamación. [12]

Los macrófagos derivados de monocitos estimulados por Mycobacterium avium subespecie paratuberculosis son uno de los contribuyentes de IL-23 y, por lo tanto, el ganado con enfermedad de Johne tiene niveles elevados de IL-23. [13]

Antes del descubrimiento de la IL-23, se había propuesto que la IL-12 representaba un mediador clave de la inflamación en modelos murinos de inflamación. [14] Sin embargo, muchos estudios destinados a evaluar el papel de la IL-12 mediante bloqueo farmacológico se habían centrado en la IL-12B y, por lo tanto, no eran tan específicos como se pensaba. Los estudios que bloquearon la función de la IL-12A no produjeron los mismos resultados que los que se centraron en la IL-12B, como se habría esperado si ambas subunidades formaran parte únicamente de la IL-12. [15]

El descubrimiento de un socio de unión potencial adicional para IL-12B condujo a una reevaluación de este papel para IL-12. Estudios en encefalomielitis autoinmune experimental , un modelo de ratón de esclerosis múltiple , mostraron que IL-23 era responsable de la inflamación observada, no IL-12 como se pensaba anteriormente. [16] Posteriormente, se demostró que IL-23 facilita el desarrollo de la inflamación en numerosos otros modelos de patología inmunológica donde IL-12 había sido implicada previamente, incluidos modelos de artritis , [17] inflamación intestinal, [18] [19] [20] y psoriasis . [21] Las concentraciones bajas de IL-23 apoyan el crecimiento del tumor pulmonar, mientras que las concentraciones altas inhiben la proliferación de células de cáncer de pulmón. [22] IL-23 e IL-23R se identificaron en suero de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y se han propuesto como marcadores séricos de pronóstico. [23] La IL-23 también puede promover la progresión de enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis, la hipertensión, la disección aórtica, la hipertrofia cardíaca, el infarto de miocardio y la lesión cardíaca aguda [ cita requerida ] . En el cerebro, la IL-23 puede activar las células T γδ para aumentar su expresión de IL-17, que contribuye a la respuesta inflamatoria y, por lo tanto, desempeña un papel clave en la lesión cerebral secundaria después de una hemorragia intracerebral espontánea. [24]

Medicamentos de anticuerpos monoclonales

La IL-23 es uno de los objetivos terapéuticos para tratar las enfermedades inflamatorias. [25] Ustekinumab , un anticuerpo monoclonal dirigido contra esta citocina, se utiliza para tratar ciertas enfermedades autoinmunes. [26] Guselkumab es otro anticuerpo monoclonal contra IL-23. El bloqueo de IL-23 puede retardar la manifestación clínica de la psoriasis, afectando indirectamente la respuesta inmune Th17 y la producción de IL-17. [27] Se ha informado que ixekizumab , un antagonista de IL-17A, tiene un inicio de acción más rápido en el tratamiento de la psoriasis que tildrakizumab o risankizumab , que son inhibidores de la subunidad p19 de IL-23. [28] Sin embargo, se ha demostrado que guselkumab y risankizumab tienen los mejores resultados de tratamiento para la psoriasis. [29] La adnectina-2 se une a IL-23 y compite con la unión IL-23–IL-23R. [25]

Señalización

El heterodímero IL-23 se une al complejo receptor: la subunidad p19 se une a IL-23R mientras que la subunidad p40 se une a IL-12RB1. La unión al receptor conduce al reclutamiento de las quinasas Janus 2 y Tirosina quinasa 2. La Janus quinasa 2 y Tirosina quinasa 2 transducen la señal y fosforilan STAT3 y STAT4 . Las STAT dimerizan y activan la transcripción de genes diana en el núcleo. STAT3 es responsable de atributos clave del desarrollo de Th17 como la expresión de RORγt y la transcripción de citocinas Th17 . [4] 

Referencias

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