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Receptor huérfano gamma relacionado con RAR

El receptor huérfano relacionado con RAR gamma ( RORγ ) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen RORC ( RAR -related orphan receptor C) . [5] RORγ es un miembro de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción . Se expresa principalmente en células inmunes ( células Th17 ) y también regula los ritmos circadianos . Puede estar involucrado en la progresión de ciertos tipos de cáncer .

Expresión genética

Se producen dos isoformas a partir del mismo gen RORC , [6] probablemente mediante la selección de promotores alternativos. [7] [8]

RORγ

El ARNm de la primera isoforma, RORγ, se expresa en muchos tejidos, incluidos el timo, los pulmones, el hígado, los riñones, los músculos y la grasa parda. [5] [10] [11] Si bien el ARNm de RORγ se expresa abundantemente, los intentos de detectar la proteína RORγ no han tenido éxito; por lo tanto, no está claro si la proteína RORγ se expresa realmente. [12] En consonancia con esto, los principales fenotipos identificados en ratones knock out de RORγ-/- (donde no se expresa ninguna isoforma) son aquellos asociados con la función del sistema inmunológico de RORγt [13] y un knockout de RORγt específico de la isoforma mostró un fenotipo idéntico al knockout de RORγ-/-. [13] Por otro lado, los fenotipos circadianos de los ratones RORγ-/- [14] en tejidos donde la isoforma RORγt se expresa en cantidades minúsculas abogan por la expresión de la isoforma RORγ funcional. La ausencia de proteína en estudios previos puede deberse al ritmo circadiano de alta amplitud de expresión de esta isoforma en algunos tejidos.

El ARNm se expresa en varios tejidos periféricos, ya sea de manera circadiana (por ejemplo, en el hígado y el riñón) o de manera constitutiva (por ejemplo, en el músculo). [15] [16]

A diferencia de otros genes ROR , el gen RORC no se expresa en el sistema nervioso central .

RORγt

La segunda isoforma, RORγt, se expresa en varias células inmunes. De ellas, los ejemplos más destacados son los timocitos CD4 + / CD8 + inmaduros , las células T helper 17 ( Th17 ) y las células linfoides innatas tipo 3 ( ILC3 ). Los ratones que carecen de RORγt carecen de ganglios linfáticos y placas de Peyer debido a la falta de células inductoras de tejido linfoide (LTi), una subpoblación de ILC3 e importantes impulsores de la organogénesis linfoide. [13] [17] [18] [19] Los inhibidores de RORγt están en desarrollo para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la psoriasis y la artritis reumatoide . [12] [20]

Función

La proteína RORγ es un factor de transcripción que se une al ADN y es miembro de la subfamilia NR1 de receptores nucleares . [21] Aunque las funciones específicas de este receptor nuclear aún no se han caracterizado completamente, algunas funciones surgen de la literatura sobre el gen del ratón.

Ritmos circadianos

La isoforma RORγ parece estar involucrada en la regulación de los ritmos circadianos . Esta proteína puede unirse y activar el promotor del gen ARNTL (BMAL1) , [15] [22] un factor de transcripción central para la generación de ritmos circadianos fisiológicos. Además, dado que los niveles de RORγ son rítmicos en algunos tejidos (hígado, riñón), se ha propuesto imponer un patrón circadiano de expresión en una serie de genes controlados por el reloj, [14] por ejemplo el regulador del ciclo celular p21 . [23] Por el contrario, también se ha demostrado que las ILC3 entéricas RORγt + están bajo control circadiano, siendo arrastradas por la luz que es detectada por el núcleo supraquiasmático. Es importante destacar que la eliminación de ARNTL en las ILC3 utilizando un promotor RORc interrumpió la defensa entérica, reforzando el papel de la maquinaria del reloj en el control de RORγt. Si bien los ILC3 oscilan de manera circadiana y exhiben variaciones diurnas en la expresión de los genes del reloj, aún no está claro exactamente cómo el reloj central transmite estas señales a los ILC3 RORγt + en el intestino. [24] [25] [26]

Regulación inmunológica

RORγt es la más estudiada de las dos isoformas. Su funcionalidad mejor entendida está en el sistema inmunológico . El factor de transcripción es esencial para la organogénesis linfoide en el embrión, en particular los ganglios linfáticos y las placas de Peyer , pero no el bazo . [8] [17] [27] Es esencial para las células inmunes específicas responsables de la formación linfoide embrionaria, las células inductoras de tejido linfoide (LTi). [13] Dentro de estas células, el ácido retinoico induce la expresión de RORc . En consecuencia, la eliminación del producto metabólico básico para el ácido retinoico, la vitamina A, de la dieta de ratones preñados resultó en una menor diferenciación de las células LTi embrionarias, lo que llevó a ganglios linfáticos más pequeños en la descendencia adulta y finalmente resultó en menores capacidades para eliminar un virus . [28] RORγt también desempeña un papel regulador importante en la timopoyesis, al reducir la apoptosis de los timocitos y promover la diferenciación de los timocitos en células T auxiliares 17 (Th17) proinflamatorias . [17] [27] [29] También desempeña un papel en la inhibición de la apoptosis de las células T indiferenciadas y la promoción de su diferenciación en células Th17, posiblemente al regular negativamente la expresión del ligando Fas e IL2 , respectivamente. [6]

A pesar del papel proinflamatorio de RORγt en el timo, se expresa en una subpoblación de células T reg en el colon y es inducido por la microflora simbiótica . La abolición de la actividad del gen generalmente aumenta las citocinas de tipo 2 y puede hacer que los ratones sean más vulnerables a la colitis inducida por oxazolona . [30]

Cáncer

RORγ se expresa en ciertos subconjuntos de células madre cancerosas ( EpCAM +/ MSI2 +) en el cáncer de páncreas y muestra una fuerte correlación con el estadio del tumor y la invasión de los ganglios linfáticos . [31] La amplificación del gen RORC también se ha observado en otras neoplasias malignas como el cáncer de pulmón , de mama y de próstata neuroendocrino . [31]

Ligandos

Se ha demostrado que los intermediarios dentro de la vía del colesterol activan RORγt. [32] Se afirma que varios oxiesteroles son activadores de RORγ, pero con menor potencia como intermediarios del colesterol. [33] [32]

Como objetivo farmacológico

Como el antagonismo del receptor RORγ puede tener aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, se han desarrollado varios antagonistas sintéticos del receptor RORγ. [34]

Los agonistas pueden permitir que el sistema inmunológico combata el cáncer. LYC-55716 es un agonista selectivo oral de RORγ (RORgamma) en ensayos clínicos en pacientes con tumores sólidos. [35] [36]

Véase también

Referencias

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Enlaces externos