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Célula T de memoria

Las células T de memoria son un subconjunto de linfocitos T que podrían tener algunas de las mismas funciones que las células B de memoria . Su linaje no está claro.

Función

Las células T de memoria específicas de antígenos específicas de virus u otras moléculas microbianas se pueden encontrar tanto en los subconjuntos de células T de memoria central (T CM ) como de células T de memoria efectoras (T EM ) . Aunque la mayor parte de la información se basa actualmente en observaciones en el subconjunto de células T citotóxicas ( CD8 -positivas), parecen existir poblaciones similares tanto para las células T auxiliares ( CD4 -positivas) como para las células T citotóxicas. La función principal de las células de memoria es aumentar la respuesta inmunitaria después de la reactivación de esas células mediante la reintroducción del patógeno relevante en el cuerpo. Es importante señalar que este campo se estudia intensivamente y es posible que cierta información no esté disponible todavía.

Mantenimiento homeostático

Los clones de células T de memoria que expresan un receptor de células T específico pueden persistir durante décadas en nuestro cuerpo. Dado que las células T de memoria tienen vidas medias más cortas que las células T vírgenes, es probable que la replicación y el reemplazo continuos de células viejas estén involucrados en el proceso de mantenimiento. [3] Actualmente, el mecanismo detrás del mantenimiento de las células T de memoria no se entiende completamente. La activación a través del receptor de células T puede desempeñar un papel. [3] Se ha descubierto que las células T de memoria a veces pueden reaccionar a antígenos nuevos, posiblemente causados ​​por la diversidad y amplitud intrínsecas de los objetivos de unión del receptor de células T. [3] Estas células T podrían reaccionar de forma cruzada a antígenos ambientales o residentes en nuestros cuerpos (como las bacterias en nuestro intestino) y proliferar. Estos eventos ayudarían a mantener la población de células T de memoria. [3] El mecanismo de reactividad cruzada puede ser importante para las células T de memoria en los tejidos mucosos, ya que estos sitios tienen una mayor densidad de antígenos. [3] Para aquellos que residen en la sangre, la médula ósea, los tejidos linfoides y el bazo, la señalización de las citocinas homeostáticas (incluidas IL-17 e IL-15 ) o del complejo mayor de histocompatibilidad II (MHCII) puede ser más importante. [3]

Resumen de la vida útil

Las células T de memoria sufren diferentes cambios y desempeñan diferentes papeles en las distintas etapas de la vida de los seres humanos. Al nacer y en la primera infancia, las células T en la sangre periférica son principalmente células T vírgenes. [10] A través de la exposición frecuente a antígenos, la población de células T de memoria se acumula. Esta es la etapa de generación de la memoria, que dura desde el nacimiento hasta aproximadamente los 20-25 años, cuando nuestro sistema inmunológico encuentra la mayor cantidad de antígenos nuevos. [3] [10] Durante la etapa de homeostasis de la memoria que viene a continuación, la cantidad de células T de memoria se estabiliza mediante el mantenimiento homeostático. [10] En esta etapa, la respuesta inmunitaria se desplaza más hacia el mantenimiento de la homeostasis, ya que se encuentran pocos antígenos nuevos. [10] La vigilancia tumoral también se vuelve importante en esta etapa. [10] En etapas posteriores de la vida, alrededor de los 65-70 años de edad, llega la etapa de inmunosenescencia , en la que se observa desregulación inmunitaria, disminución de la función de las células T y mayor susceptibilidad a los patógenos. [3] [10]

Debate sobre el linaje

Modelo encendido-apagado-encendido:
  1. Después de que la célula T ingenua (N) encuentra un antígeno, se activa y comienza a proliferar ( dividirse ) en muchos clones o células hijas.
  2. Algunos de los clones de células T se diferenciarán en células T efectoras (E) que realizarán la función de esa célula (por ejemplo, producir citocinas en el caso de las células T auxiliares o provocar la muerte celular en el caso de las células T citotóxicas ).
  3. Algunas de las células formarán células T de memoria (M) que sobrevivirán en un estado inactivo en el huésped durante un largo período de tiempo hasta que vuelvan a encontrar el mismo antígeno y se reactiven.

A partir de abril de 2020, la relación de linaje entre las células T efectoras y de memoria no está clara. [11] [12] [13] Existen dos modelos en competencia. Uno se llama modelo On-Off-On. [12] Cuando las células T vírgenes son activadas por la unión del receptor de células T (TCR) al antígeno y su vía de señalización descendente, proliferan activamente y forman un gran clon de células efectoras. Las células efectoras experimentan una secreción activa de citocinas y otras actividades efectoras. [11] Después de la eliminación del antígeno , algunas de estas células efectoras forman células T de memoria, ya sea de una manera determinada aleatoriamente o se seleccionan en función de su especificidad superior. [11] Estas células revertirían del papel efector activo a un estado más similar a las células T vírgenes y se "activarían" nuevamente en la siguiente exposición al antígeno. [13] Este modelo predice que las células T efectoras pueden transitar hacia las células T de memoria y sobrevivir, conservando la capacidad de proliferar. [11] También predice que ciertos perfiles de expresión genética seguirían el patrón encendido-apagado-encendido durante las etapas ingenua, efectora y de memoria. [13] La evidencia que respalda este modelo incluye el hallazgo de genes relacionados con la supervivencia y el retorno al hogar que siguen el patrón de expresión encendido-apagado-encendido, incluido el receptor de interleucina-7 alfa (IL-7Rα), Bcl-2, CD26L y otros. [13]

Modelo de diferenciación del desarrollo:
en este modelo, las células T de memoria generan células T efectoras, no al revés.

El otro modelo es el modelo de diferenciación del desarrollo. [12] Este modelo sostiene que las células efectoras producidas por las células T ingenuas altamente activadas sufrirían apoptosis después de la eliminación del antígeno. [11] Las células T de memoria, en cambio, son producidas por células T ingenuas que se activan pero nunca entran con toda su fuerza en la etapa efectora. [11] La progenie de las células T de memoria no se activan completamente porque no son tan específicas del antígeno como las células T efectoras en expansión. Los estudios que analizaron el historial de división celular encontraron que la longitud del telómero y la actividad de la telomerasa se redujeron en las células T efectoras en comparación con las células T de memoria, lo que sugiere que las células T de memoria no experimentaron tanta división celular como las células T efectoras, lo que es inconsistente con el modelo On-Off-On. [11] La estimulación antigénica repetida o crónica de las células T, como la infección por VIH , induciría funciones efectoras elevadas pero reduciría la memoria. [12] También se encontró que las células T proliferadas masivamente tienen más probabilidades de generar células efectoras de vida corta, mientras que las células T proliferadas mínimamente formarían células de vida más larga. [11]

Modificaciones epigenéticas

Las modificaciones epigenéticas están implicadas en el cambio de células T vírgenes. [14] Por ejemplo, en las células T de memoria CD4 + , las modificaciones positivas de las histonas marcan genes de citocinas clave que se regulan positivamente durante la respuesta inmunitaria secundaria, incluidos IFNγ , IL4 e IL17A . [14] Algunas de estas modificaciones persistieron después de la eliminación del antígeno, estableciendo una memoria epigenética que permite una activación más rápida al reencontrarse con el antígeno. [14] Para las células T de memoria CD8 + , ciertos genes efectores, como IFNγ , no se expresarían, pero están transcripcionalmente preparados para una expresión rápida tras la activación. [14] Además, la mejora de la expresión de ciertos genes también depende de la fuerza de la señalización TCR inicial para la progenie de las células T de memoria, que se correlaciona con la activación del elemento regulador que cambia directamente el nivel de expresión génica. [14]

Subpoblaciones

Históricamente, se pensaba que las células T de memoria pertenecían a los subtipos efectores (células T EM ) o de memoria central (células T CM ), cada uno con su propio conjunto distintivo de marcadores de superficie celular (ver más abajo). [15] Posteriormente, se descubrieron numerosas poblaciones adicionales de células T de memoria, incluidas las células T de memoria residentes en el tejido (T RM ), las células madre T de memoria SCM y las células T de memoria virtual . El único tema unificador para todos los subtipos de células T de memoria es que tienen una vida larga y pueden expandirse rápidamente a grandes cantidades de células T efectoras tras la reexposición a su antígeno cognado. Por este mecanismo, proporcionan al sistema inmunológico "memoria" contra patógenos encontrados previamente. Las células T de memoria pueden ser CD4 + o CD8 + y generalmente expresan CD45RO y al mismo tiempo carecen de CD45RA. [16]

Subtipos de células T de memoria

Se han sugerido muchas otras subpoblaciones de células T de memoria. Los investigadores han estudiado las células madre de memoria T SCM . Al igual que las células T vírgenes, las células T SCM son CD45RO−, CCR7 +, CD45RA+, CD62L+ ( L-selectina ), CD27+, CD28+ e IL-7Rα+, pero también expresan grandes cantidades de CD95, IL-2Rβ, CXCR3 y LFA-1, y muestran numerosos atributos funcionales distintivos de las células de memoria. [6]

Activación independiente del TCR (espectador)

Las células T tienen la capacidad de activarse independientemente de la estimulación de su antígeno cognado, es decir, sin estimulación del TCR. En las primeras etapas de la infección, las células T específicas para el antígeno no relacionado se activan solo por la presencia de inflamación. Esto sucede en el entorno inflamatorio resultante de la infección microbiana, el cáncer o la autoinmunidad tanto en ratones como en humanos y ocurre tanto localmente como sistemáticamente [25] [26] [27] [28] [29]  . Además, las células T activadas por transeúntes pueden migrar al sitio de la infección, debido al aumento de la expresión de CCR5 . [26]

Este fenómeno se observó predominantemente en células T CD8+ de memoria, que tienen una sensibilidad menor a la estimulación con citocinas, en comparación con sus contrapartes ingenuas y se activan de esta manera más fácilmente. [25] Las células T CD8+ de memoria virtual también muestran una mayor sensibilidad a la activación inducida por citocinas en modelos de ratón, pero esto no se demostró directamente en humanos. [26]  Por el contrario, la activación independiente de TCR de células T CD8+ ingenuas sigue siendo controvertida. [26] [28]

Además de las infecciones, la activación de los microorganismos presentes también desempeña un papel importante en la inmunidad antitumoral. [30] En los tejidos cancerosos humanos, se detectó una gran cantidad de células T CD8+ específicas del virus, no del tumor. [30] Se considera que este tipo de activación es beneficioso para el huésped en términos de eficiencia en la eliminación del cáncer. [26]

Factores que impulsan la activación de los espectadores

Los principales impulsores de la activación de los espectadores son las citocinas , como IL-15 , IL-18 , IL-12 o los IFN de tipo I, que a menudo trabajan de forma sinérgica. [25] [26] [28] [29] La IL-15 es responsable de la actividad citotóxica de las células T activadas por espectadores. Induce la expresión de NKG2D (un receptor que se expresa típicamente en las células NK ) en las células T CD8+ de memoria, lo que conduce a una citotoxicidad similar a la innata, es decir, el reconocimiento de los ligandos NKG2D como indicadores de infección, estrés celular y transformación celular, así como la destrucción de células alteradas de una manera similar a la de las NK. [25] [26] [28] [29] Se ha demostrado que la activación del TCR anula la expresión de NKG2D mediada por IL-15 en las células T. [28] [29] Además, la IL-15 induce la expresión de moléculas citolíticas, la expansión celular y mejora la respuesta celular a la IL-18. [25] [26] [29] IL-18 es otra citocina involucrada en este proceso, actuando típicamente en sinergia con IL-12, mejorando la diferenciación de células T de memoria en células efectoras, es decir, induce la producción de IFN-γ y la proliferación celular. [25] [26] [29] Los receptores tipo Toll (TLR), especialmente TLR2 , también se han relacionado con la activación independiente de TCR de células T CD8+ tras una infección bacteriana. [25] [29]

Activación de células T CD4+ por parte de espectadores

A pesar de que la activación independiente de TCR se ha estudiado más ampliamente en las células T CD8+, hay una clara evidencia de que este fenómeno ocurre en las células T CD4+ . Sin embargo, se considera que es menos eficiente, presumiblemente debido a la menor expresión de CD122 (también conocido como IL2RB o IL15RB). [31] [32] De manera similar a sus contrapartes CD8+, las células T CD4+ de memoria y efectoras exhiben una mayor sensibilidad a la activación independiente de TCR. [26] [32] IL-1β , sinérgicamente con IL-12 e IL-23, estimula las células T CD4+ de memoria e impulsa la respuesta Th17 . [32] Además, IL-18, IL-12 e IL-27 inducen la expresión de citocinas en las células T CD4+ efectoras y de memoria [32]  y se considera que IL-2 es un fuerte inductor de activación de las células T CD4+ que puede reemplazar la estimulación de TCR incluso en células ingenuas. [32] También se informó que TLR2 está presente en las células T CD4+ de memoria, que responden a su agonista mediante la producción de IFNγ, incluso sin estimulación de TCR. [32]

Papel en la patogenicidad

La activación de los espectadores desempeña un papel en la eliminación de la propagación de la infección en sus etapas tempranas y ayuda a la eliminación del tumor. Sin embargo, este tipo de activación también puede tener resultados perjudiciales, especialmente en infecciones crónicas y enfermedades autoinmunes . [26] [27] [28] [29] La lesión hepática durante la infección crónica por el virus de la hepatitis B es el resultado de la infiltración de células T CD8+ no específicas del VHB en el tejido. [26] Una situación similar ocurre durante la infección aguda por el virus de la hepatitis A [26] y las células T CD4+ no relacionadas con el virus activado contribuyen a las lesiones oculares en las infecciones por el virus del herpes simple . [26] [32]

El aumento de la expresión de IL-15 y la posterior expresión excesiva de NKG2D se relacionaron con la exacerbación de algunos trastornos autoinmunes, como la diabetes tipo I , la esclerosis múltiple y las enfermedades inflamatorias del intestino , por ejemplo, la enfermedad de Crohn y la enfermedad celíaca . [25] Además, se observó una mayor expresión de TLR2 en las articulaciones, el cartílago y los huesos de pacientes con artritis reumatoide y se detectó la presencia de su ligando, el peptidoglicano , en su líquido sinovial . [25]

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