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Inhibidor de Janus quinasa

Un inhibidor de Janus quinasa , también conocido como inhibidor de JAK o jakinib , [1] es un tipo de medicamento inmunomodulador que inhibe la actividad de una o más enzimas de la familia de Janus quinasa ( JAK1 , JAK2 , JAK3 , TYK2 ), por lo que "interfiriendo con la vía de señalización JAK-STAT en los linfocitos ".

Los inhibidores de JAK se utilizan en el tratamiento de algunos cánceres y enfermedades inflamatorias [1] [2] como la artritis reumatoide [3] y diversas afecciones de la piel. [4] Un inhibidor de Janus quinasa 3 es atractivo como posible tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes ya que su función está restringida principalmente a los linfocitos . Los inhibidores de JAK pueden suprimir la señalización de citoquinas proinflamatorias . Las citocinas proinflamatorias contribuyen de manera importante a la causa de un sistema inmunológico hiperactivo, lo que provoca inflamación y dolor. Los inhibidores de JAK tienen la capacidad de ralentizar esta sobreactividad mediante la supresión de la señalización intracelular . [5] A partir de 2022, se desarrolló un inhibidor selectivo de JAK3, el Z583. JAK3 solo regula ciertas citoquinas gamma c , y Z583 inhibió completamente la señalización gamma c y bloqueó el desarrollo de la respuesta inflamatoria. [6]

Contraindicaciones

Las enzimas JAK son parte de la vía JAK/STAT. Esta vía de señalización transmite señales químicas desde el exterior de las células, específicamente los linfocitos, hasta el núcleo celular . Las señales transmitidas por JAK3 ayudan en la maduración y regulación del crecimiento de las células T y las células asesinas naturales . Si bien este proceso es importante, también puede tener efectos secundarios negativos en el cuerpo por razones que aún se desconocen. En algunas personas, JAK3 y la vía STAT pueden provocar inflamación sinovial , destrucción de las articulaciones y producción de autoanticuerpos . Los inhibidores de JAK3 provocan necesariamente una pérdida o ausencia total de células T y células asesinas naturales dejando una cantidad normal de células B. La pérdida de estos linfocitos esenciales hace que una persona se vuelva muy susceptible a las infecciones ; Además, los inhibidores de JAK3 suelen ser utilizados por personas con una enfermedad autoinmune, que ya tienen un mayor riesgo de infección. [7]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) exige un recuadro de advertencia para los inhibidores de JAK tofacitinib , baricitinib y upadacitinib para advertir sobre los riesgos de eventos graves relacionados con el corazón, cáncer, coágulos sanguíneos y muerte. [8] [9]

El Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomienda que los inhibidores de la Janus quinasa abrocitinib , filgotinib , baricitinib, upadacitinib y tofacitinib se utilicen en las siguientes personas solo si no hay tratamientos alternativos adecuados disponibles: personas de 65 años o arriba, aquellos con mayor riesgo de sufrir problemas cardiovasculares importantes (como un ataque cardíaco o un derrame cerebral ), aquellos que fuman o lo han hecho durante mucho tiempo en el pasado y aquellos con mayor riesgo de cáncer. [10] [11] El comité también recomienda el uso de inhibidores de JAK con precaución en personas con factores de riesgo de coágulos sanguíneos en los pulmones y en las venas profundas ( tromboembolismo venoso (TEV)) distintos de los enumerados anteriormente. [10]

Las advertencias especiales de la FDA y la EMA son importantes para la toma de decisiones compartida con el paciente. [12]

Mecanismo de acción

Los inhibidores de la Janus quinasa se pueden clasificar en varias clases superpuestas: son inmunomoduladores , son FAME ( fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad ) y son una subclase de inhibidores de la tirosina quinasa . Actúan modificando el sistema inmunológico mediante la inhibición de la actividad de las citoquinas .

Las citocinas desempeñan funciones clave en el control del crecimiento celular y la respuesta inmunitaria . Muchas citocinas funcionan uniéndose y activando receptores de citocinas tipo I y receptores de citocinas tipo II . Estos receptores, a su vez, dependen de la familia de enzimas Janus quinasa (JAK) para la transducción de señales . Por tanto, los fármacos que inhiben la actividad de estas Janus quinasas bloquean la señalización de las citocinas. [1] Las JAK transmiten señales de más de cincuenta citocinas, lo que las convierte en objetivos terapéuticos atractivos para las enfermedades autoinmunes.

Más específicamente, las Janus quinasas fosforilan los receptores de citoquinas activados. Estos receptores fosforilados a su vez reclutan factores de transcripción STAT que modulan la transcripción genética. [13]

El primer inhibidor de JAK que llegó a ensayos clínicos fue tofacitinib . Tofacitinib es un inhibidor específico de JAK3 ( IC50 = 2 nM), bloqueando así la actividad de IL -2 , IL-4 , IL-15 e IL-21 . Por lo tanto, se bloquea la diferenciación de las células T h 2 y, por lo tanto, tofacitinib es eficaz en el tratamiento de enfermedades alérgicas. Tofacitinib también inhibe en menor medida JAK1 (IC 50 = 100 nM) y JAK2 (IC 50 = 20 nM), que a su vez bloquea la señalización de IFN-γ e IL-6 y, en consecuencia, la diferenciación de células Th 1. [1]

Un mecanismo (relevante para la psoriasis) es que el bloqueo de la IL-23 dependiente de Jak reduce la IL-17 y el daño que causa. [4]

diseño de moléculas

En septiembre de 2021, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) aprobó el primer inhibidor de JAK, ruxolitinib, para tratar una afección de la piel. [14]

Algunos inhibidores de JAK1 se basan en un núcleo de bencimidazol . [15]

Los inhibidores de JAK3 se dirigen al sitio de unión catalítico de ATP de JAK3 y se han utilizado varios restos para obtener una mayor afinidad y selectividad hacia las bolsas de unión de ATP. La base que se ve a menudo en compuestos con selectividad por JAK3 es la pirrolopirimidina, ya que se une a la misma región de las JAK que la purina del ATP. [16] [17] Otro sistema de anillos que se ha utilizado en los derivados inhibidores de JAK3 es la 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, ya que imita la estructura de pirrolopirimidina. [18] Puede encontrar más información sobre la relación estructura-actividad en el artículo sobre inhibidores de JAK3.

Ejemplos

Compuestos aprobados

En ensayos clínicos

Medicamentos/indicaciones experimentales

Referencias

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