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Inhibidor de la cinasa Janus 3

Los inhibidores de la cinasa Janus 3 , también llamados inhibidores de JAK3 , son una nueva clase de agentes inmunomoduladores que inhiben la cinasa Janus 3. Se utilizan para el tratamiento de enfermedades autoinmunes . Las cinasas Janus son una familia de cuatro cinasas de proteína tirosina no receptoras, JAK1 , JAK2 , JAK3 y TYK2 . Señalizan a través de la vía JAK/STAT , que es importante en la regulación del sistema inmunológico . [1] La expresión de JAK3 está restringida en gran medida a los linfocitos (la expresión predominante está en el sistema hematopoyético), mientras que las otras se expresan de forma ubicua, por lo que la focalización selectiva de JAK3 sobre las otras isoenzimas JAK es atractiva como un posible tratamiento de enfermedades autoinmunes. [2] [3]

Activación de JAK3 por receptores de citocinas que contienen la cadena gamma común (γc)

Mecanismo de acción

Los inhibidores de la Janus quinasa 3 funcionan inhibiendo la acción de la enzima Janus quinasa 3, interfiriendo así con la vía de señalización JAK-STAT . JAK3 es necesaria para la señalización por citocinas a través de la cadena γ común de los receptores de interleucina para IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 e IL-21 . [4] Sin embargo, JAK1 también es necesaria ya que las dos quinasas cooperan para la señalización. [5] Este proceso de señalización conduce a la fosforilación y dimerización de las proteínas adaptadoras STAT . Cuando se activan, se translocan al núcleo, donde modulan la transcripción genética . [6] Al inhibir selectivamente JAK3, se puede bloquear la señalización descendente.

La JAK3 es crucial para transmitir señales de las citocinas responsables de la proliferación, la diferenciación o el desarrollo de las células T. También es de gran importancia para el desarrollo de las células B y las células NK. [7] Por lo tanto, la inhibición de la JAK3 podría resultar un potente inmunosupresor. Dado que la JAK3 se limita al sistema inmunológico, mientras que las otras JAK, como la JAK1, se expresan de forma mucho más amplia, la focalización selectiva de la JAK3 podría reducir los posibles efectos adversos y mejorar la tolerabilidad. [2] [1]

Como inmunosupresores, los inhibidores de JAK3 podrían ayudar en enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, la psoriasis u otras enfermedades en las que el sistema inmunológico no logra distinguir lo propio de lo ajeno y comienza a atacar a las células propias. [8] [9]

Descubrimiento y desarrollo

Descubrimiento

Una de las primeras JAK que se utilizaron en el desarrollo de fármacos para uso médico fue la JAK3. En pacientes con defectos en la JAK3 se observa una depresión del sistema inmunitario. El papel de la JAK3 está muy restringido al sistema inmunitario, por lo que se pensó que esta enzima era un buen objetivo para los inmunosupresores selectivos . [10] [3] No se sabe si la JAK3 por sí sola es suficiente para suprimir la señalización de las citocinas, ya que también puede ser causada por la estimulación de la JAK1. Se está estudiando si la inhibición de la JAK3 es tan eficaz como la inhibición de todas las JAK. [5] [11] Se han descubierto muchos compuestos con alta afinidad y posible selectividad por la JAK3 mediante pruebas de alto rendimiento . [4]

Desarrollo

Actualmente, se centra mucha atención en el desarrollo de inhibidores de la Janus quinasa como medicamentos para enfermedades inmunes, incluidas las enfermedades inflamatorias del intestino , la artritis reumatoide , la alopecia areata y las psoriasis . [12]

El primer inhibidor de JAK aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide fue el tofacitinib . También ha mostrado resultados prometedores en otros trastornos autoinmunes. [13] [1] Inicialmente, se pensó que el tofacitinib era un inhibidor selectivo de JAK3, pero más tarde se descubrió que era un potente inhibidor de JAK1 y JAK2. [2] El valor de desarrollar una orientación selectiva de JAK3 sobre las otras JAK es que la expresión de JAK3 está restringida al sistema inmunológico, mientras que las otras JAK se expresan mucho más ampliamente. [1] Dado que JAK3 no se expresa de forma tan ubicua, la orientación selectiva podría mejorar la tolerabilidad y disminuir los posibles efectos adversos y los problemas de seguridad. [2] Por ejemplo, la inhibición dual de JAK1 y JAK3 podría aumentar la infección bacteriana y viral debido a un efecto inmunosupresor más amplio. La inhibición de JAK2 se ha relacionado con efectos adversos como anemia y leucopenia generalizada . [10]

Grupos de estructura común de ATP e inhibidores que se dirigen al sitio de unión de ATP en JAK3.

El desarrollo de inhibidores de JAK3 suficientemente selectivos ha sido difícil. Una de las razones es la pequeña variación en el sitio de unión de ATP de diferentes JAK. Otro problema es que JAK3 tiene una mayor afinidad por el ATP que las otras JAK, lo que puede ser una razón para una mala traducción de los estudios de ensayos enzimáticos in vitro a los estudios del sistema celular. [3] Un ejemplo de esto es decernotinib, que mostró una selectividad 41 veces mayor para JAK3 frente a JAK1 en ensayos enzimáticos in vitro , mientras que la selectividad para JAK3 no se mantuvo en los ensayos celulares, donde mostró una ligera preferencia por JAK1. [11] [14]

Relación estructura-actividad

Los inhibidores de JAK3 se dirigen al sitio de unión catalítico de ATP de JAK3 y se han utilizado varias fracciones para obtener una mayor afinidad y selectividad hacia los bolsillos de unión de ATP. La base que se observa a menudo en compuestos con selectividad por JAK3 es la pirrolopirimidina, ya que se une a la misma región de las JAK que la purina del ATP. [15] [1] Otro sistema de anillo que se ha utilizado en los derivados de inhibidores de JAK3 es la 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, ya que imita el andamiaje de la pirrolopirimidina. [16]

La alineación de secuencias ha demostrado que los bolsillos de unión de ATP de las JAK son casi idénticos y solo unas pocas características distinguen a JAK3 del resto. Una de estas diferencias es la presencia de un residuo de cisteína (Cys909) en la región frontal del bolsillo de unión de ATP, donde las otras JAK tienen serina en esa misma posición. [1] [17] Solo otras 10 quinasas poseen una cisteína en esa ubicación, lo que hace que la cisteína sea aún más intrigante como objetivo para una mejor selectividad. [18] El enfoque se ha centrado en las estructuras que pueden reaccionar con cisteína y tienen la cabeza electrofílica acrilamida, que ha sido de interés, ya que idealmente deberían reaccionar solo con cisteína proximal. [19] [11] La selección de cisteína dirigida covalentemente puede ser complicada, ya que la reacción fuera del objetivo puede provocar reacciones adversas, pero como las JAK se resintetizan rápidamente, la inhibición covalente podría ser necesaria para extender la farmacodinámica. [20] [3]

Para comparar inhibidores, el parámetro de elección es la CI50 ; midiendo la CI50 para diferentes JAK, es posible determinar la selectividad. En la familia de las quinasas, JAK3 tiene la mayor afinidad por el ATP, por lo que medir la CI50 en altas concentraciones de ATP muestra si el inhibidor puede competir con el ATP por el sitio de unión. [3]

Uso médico

Existen varias opciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, pero aún se está buscando un tratamiento más seguro, más eficaz y más conveniente. La inhibición de JAK3 ha demostrado ser un buen objetivo para la inmunosupresión. [2]

La única indicación actual para un inhibidor de JAK3, la artritis reumatoide, es el inhibidor no selectivo de JAK1/JAK3 tofacitinib. [18] Otras indicaciones, como la psoriasis, la alopecia areata y la colitis ulcerosa, se encuentran en fase de ensayos clínicos. Las citocinas tienen un papel importante en las enfermedades autoinmunes y, como las citocinas comunes de la cadena γ interleucina IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 envían señales a través de JAK3, la inhibición de JAK3 y el bloqueo de la señalización de estas citocinas podrían afectar a muchas enfermedades inmunitarias y conducir al desarrollo de nuevos fármacos inmunosupresores eficaces. [2]

Lista de inhibidores de JAK3

Inhibidor no selectivo de JAK3

Inhibidores de JAK3 en ensayos clínicos

Referencias

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