La pubertad tardía se produce cuando una persona carece de un desarrollo o tiene un desarrollo incompleto de características sexuales específicas más allá de la edad habitual de inicio de la pubertad . [1] La persona puede no tener signos físicos u hormonales de que la pubertad ha comenzado. En los Estados Unidos, se considera que las niñas tienen pubertad tardía si carecen de desarrollo de los senos a los 13 años o no han comenzado a menstruar a los 15 años. [1] [2] Se considera que los niños tienen pubertad tardía si carecen de agrandamiento de los testículos a los 14 años . [2] La pubertad tardía afecta a aproximadamente el 2% de los adolescentes. [3] [4]
Lo más común es que la pubertad se retrase varios años y aún así se desarrolle normalmente, en cuyo caso se considera un retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad, una variación común del desarrollo físico saludable. [2] El retraso de la pubertad también puede ocurrir debido a varias causas, como la desnutrición , varias enfermedades sistémicas o defectos del sistema reproductivo ( hipogonadismo ) o la respuesta del cuerpo a las hormonas sexuales . [2]
La evaluación inicial para la pubertad tardía no debida a una condición crónica implica la medición de FSH sérica , LH , testosterona / estradiol , así como una radiografía de la edad ósea. [4] Si se hace evidente que hay un defecto permanente del sistema reproductivo, el tratamiento generalmente implica el reemplazo de las hormonas apropiadas ( testosterona / dihidrotestosterona para los niños, [5] estradiol y progesterona para las niñas). [6]
Se considera que la pubertad se retrasa cuando el niño no ha comenzado la pubertad cuando dos desviaciones estándar o aproximadamente el 95% de los niños de entornos similares lo han hecho. [7] [8] [9]
En las niñas de América del Norte, se considera que la pubertad se retrasa cuando el desarrollo de los senos no ha comenzado a los 13 años, cuando no han comenzado a menstruar a los 15 años, [2] y cuando no hay un aumento en la tasa de crecimiento. [8] Además, la progresión lenta a través de la escala de Tanner o la falta de menarquia dentro de los 3 años del desarrollo de los senos también pueden considerarse pubertad retrasada. [8]
En los Estados Unidos, la edad de inicio de la pubertad en las niñas depende en gran medida de su origen racial. La pubertad tardía significa la falta de desarrollo de los senos a los 12,8 años en las niñas blancas y a los 12,4 años en las niñas negras. [7] [8] La falta de menstruación a los 15 años en cualquier origen étnico se considera tardía. [8]
En los niños norteamericanos, se considera que la pubertad está retrasada cuando los testículos siguen teniendo menos de 2,5 cm de diámetro [2] o menos de 4 ml de volumen a la edad de 14 años . [4] La pubertad retrasada es más común en los varones. [2]
Aunque la ausencia de vello púbico y/o axilar es común en niños con pubertad tardía, la presencia de vello sexual se debe a la secreción de hormonas sexuales suprarrenales no relacionadas con las hormonas sexuales producidas por los ovarios o los testículos. [10] [8]
La edad de inicio de la pubertad depende de la genética, la salud general, el nivel socioeconómico y la exposición ambiental. Los niños que viven más cerca del ecuador, a menor altitud, en ciudades y otras áreas urbanas generalmente comienzan el proceso de pubertad antes que sus contrapartes. [7] Los niños con obesidad leve a obesidad mórbida también tienen más probabilidades de comenzar la pubertad antes que los niños de peso normal. [11] Las variaciones en los genes relacionados con la obesidad, como FTO o NEGRI, se han asociado con un inicio más temprano de la pubertad. [7] Los niños cuyos padres comenzaron la pubertad a una edad más temprana también tenían más probabilidades de experimentarla ellos mismos, especialmente en las mujeres, donde el inicio de la menstruación se correlacionaba bien entre madres e hijas y entre hermanas. [7]
El retraso puberal se puede dividir en cuatro categorías, de más a menos común: [2]
Los niños que están sanos pero tienen un ritmo de desarrollo físico más lento que el promedio tienen un retraso constitucional con un retraso posterior en la pubertad. Es la causa más común de retraso de la pubertad en las niñas [1] [8] (30%) [7] y aún más en los niños [2] (65%). [10] Es comúnmente hereditaria, con hasta el 80% de la variación en la edad de inicio de la pubertad debido a factores genéticos. [10] [12] Estos niños tienen antecedentes de estatura más baja que sus pares de la misma edad durante la infancia, pero su altura es apropiada para la edad ósea , lo que significa que tienen una maduración esquelética retrasada con potencial para un crecimiento futuro. [7]
A menudo es difícil establecer si se trata de un verdadero retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad o si existe una patología subyacente porque las pruebas de laboratorio no siempre son discriminatorias. [13] En ausencia de otros síntomas, la baja estatura, el retraso en el crecimiento en altura y peso y/o el retraso de la pubertad pueden ser las únicas manifestaciones clínicas de ciertas enfermedades crónicas, incluida la enfermedad celíaca . [14] [15] [16] [17]
Cuando se presentan niños con bajo peso o enfermizos con retraso puberal, se justifica la búsqueda de enfermedades que causen un retraso temporal y reversible en la pubertad. [2] Las condiciones crónicas como la enfermedad de células falciformes [18] [19] [20] y la talasemia , [21] la fibrosis quística , [22] el VIH/SIDA , el hipotiroidismo , [23] la enfermedad renal crónica , [24] [25] y los trastornos gastroentéricos crónicos (como la enfermedad celíaca [15] [26] y la enfermedad inflamatoria intestinal [27] [28] [29] ) causan una activación retardada de la región hipotalámica del cerebro para enviar señales para iniciar la pubertad. [30]
Los sobrevivientes de cáncer infantil también pueden presentar pubertad tardía secundaria a sus tratamientos contra el cáncer, especialmente los varones. [10] [31] El tipo de tratamiento, la cantidad de exposición/dosis de medicamentos y la edad durante el tratamiento determinan el nivel en el que se ven afectadas las gónadas , y los pacientes más jóvenes tienen un menor riesgo de efectos reproductivos negativos. [31]
El ejercicio físico excesivo y el estrés físico, especialmente en los deportistas, también pueden retrasar el inicio de la pubertad. [32] Los trastornos alimentarios como la bulimia nerviosa y la anorexia nerviosa también pueden perjudicar la pubertad debido a la desnutrición . [30] [33]
También se ha demostrado que las dietas restringidas en carbohidratos para bajar de peso disminuyen la estimulación de la insulina , que a su vez no estimula las neuronas kisspeptina , vitales para la liberación de las hormonas que inician la pubertad. [34] Esto demuestra que los niños con restricción de carbohidratos y los niños con diabetes mellitus tipo 1 pueden tener una pubertad retrasada. [11] [35]
La falla primaria de los ovarios o testículos ( gónadas ) causará un retraso en la pubertad debido a la falta de respuesta hormonal por parte de los receptores finales del eje HPG . [7] En este escenario, el cerebro envía muchas señales hormonales ( gonadotropina alta ), pero las gónadas son incapaces de responder a dichas señales causando hipogonadismo hipergonadotrópico . [7] El hipogonadismo hipergonadotrópico puede ser causado por defectos congénitos o defectos adquiridos. [36]
Las enfermedades congénitas incluyen criptorquidia no tratada donde los testículos no descienden del abdomen. [30] Otros trastornos congénitos son de naturaleza genética. En los hombres, puede haber deformidades en el túbulo seminífero como en el síndrome de Klinefelter (causa más común en hombres), [37] defectos en la producción de esteroides testiculares, mutaciones del receptor que impiden que las hormonas testiculares funcionen, anomalías cromosómicas como el síndrome de Noonan o problemas con las células que forman los testículos. [30] Las mujeres también pueden tener anomalías cromosómicas como el síndrome de Turner (causa más común en niñas), [37] disgenesia gonadal XX y disgenesia gonadal XY , problemas en la vía de síntesis de hormonas ováricas como deficiencia de aromatasa [30] o deformidades anatómicas congénitas como agenesia mülleriana . [36]
Las enfermedades adquiridas incluyen paperas , orquitis , infección por virus Coxsackie B, irradiación, quimioterapia o trauma; todos problemas que provocan la falla de las gónadas. [2] [36]
El eje hipotálamo-hipófisis-gonadal también puede verse afectado a nivel del cerebro. [36] El cerebro no envía sus señales hormonales a las gónadas ( gonadotropinas bajas ), lo que hace que las gónadas nunca se activen en primer lugar, lo que resulta en hipogonadismo hipogonadotrópico . [38] El eje HPG puede alterarse en dos lugares, a nivel hipotalámico o a nivel hipofisario. [38] Los trastornos del SNC como los tumores cerebrales infantiles ( p. ej. , craneofaringioma , prolactinoma , germinoma , glioma ) pueden alterar la comunicación entre el hipotálamo y la hipófisis. [30] Los tumores hipofisarios, especialmente los prolactinomas , pueden aumentar el nivel de dopamina provocando un efecto inhibidor del eje HPG. [1] Los trastornos hipotalámicos incluyen el síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Kallmann , [2] pero la causa más común de hipogonadismo hipogonadotrópico es una deficiencia funcional en el regulador hormonal producido por el hipotálamo, la hormona liberadora de gonadotropina o GnRH. [7]
Los endocrinólogos pediátricos son los médicos con mayor formación y experiencia en la evaluación de la pubertad tardía. Una historia clínica completa, una revisión de los sistemas, el patrón de crecimiento y el examen físico, así como las pruebas de laboratorio y las imágenes, revelarán la mayoría de las enfermedades y afecciones sistémicas capaces de detener el desarrollo o retrasar la pubertad, además de brindar pistas sobre algunos de los síndromes reconocibles que afectan el sistema reproductivo. [7]
La evaluación médica oportuna es una necesidad ya que hasta la mitad de las niñas con pubertad tardía tienen una patología subyacente. [8]
Se informa que los niños con retraso constitucional son más bajos que sus compañeros, no tienen un estirón de crecimiento y tienen una constitución general más pequeña. [31] Su crecimiento ha comenzado a desacelerarse años antes del estirón de crecimiento esperado secundario a la pubertad, lo que ayuda a diferenciar un retraso constitucional de un trastorno relacionado con el eje HPG. [10] Una historia familiar completa con las edades en las que los padres alcanzaron los hitos puberales también puede proporcionar un punto de referencia para la edad esperada de la pubertad. [4] [7] Los parámetros de medición del crecimiento en niños con sospecha de retraso constitucional incluyen una altura, un peso, la tasa de crecimiento y la altura media parental calculada que representa la altura adulta esperada para el niño. [2] [4]
Los hábitos de alimentación y actividad física, así como los antecedentes de enfermedades graves previas y el historial de medicación pueden proporcionar pistas sobre la causa de la pubertad tardía. [7] El retraso en el crecimiento y la pubertad pueden ser los primeros signos de enfermedades crónicas graves, como trastornos metabólicos, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal y el hipotiroidismo . [7] Los síntomas como la fatiga, el dolor y el patrón anormal de deposiciones son indicativos de una enfermedad crónica subyacente. [4] Un IMC bajo puede llevar a un médico a diagnosticar un trastorno alimentario, desnutrición , abuso infantil o trastornos gastrointestinales crónicos. [4]
Una forma corporal eunucoide donde la envergadura de los brazos excede la altura en más de 5 cm sugiere un retraso en el cierre de la placa de crecimiento secundario a hipogonadismo . [7] El síndrome de Turner tiene características diagnósticas únicas que incluyen un cuello palmeado, baja estatura, tórax en escudo y línea de cabello baja. [4] El síndrome de Klinefelter se presenta con estatura alta, así como testículos pequeños y firmes. [4]
La falta del sentido del olfato ( anosmia ) junto con el retraso de la pubertad son fuertes indicaciones clínicas para el síndrome de Kallmann . [10] [39] [40] Las deficiencias en GnRH, la hormona de señalización producida por el hipotálamo, pueden causar malformaciones congénitas que incluyen labio leporino y escoliosis. [7] La presencia de síntomas neurológicos que incluyen dolores de cabeza y alteraciones visuales sugieren un trastorno cerebral como un tumor cerebral que causa hipopituitarismo . [7] La presencia de síntomas neurológicos además de la lactancia son signos de altos niveles de prolactina y podrían indicar un efecto secundario de un medicamento o un prolactinoma . [4]
Dado que la maduración ósea es un buen indicador de la maduración física general, una radiografía de la mano y la muñeca izquierdas para evaluar la edad ósea generalmente revela si el niño ha alcanzado una etapa de maduración física en la que debería estar ocurriendo la pubertad. [2] [7] La radiografía que muestra una edad ósea <11 años en niñas o <13 años en niños (a pesar de una edad cronológica más alta) es más a menudo consistente con un retraso constitucional de la pubertad. [7] [37] Se debe considerar una resonancia magnética del cerebro si hay síntomas neurológicos además de pubertad tardía, dos hallazgos sospechosos de tumores hipofisarios o hipotalámicos. [2] [10] Una resonancia magnética también puede confirmar el diagnóstico de síndrome de Kallmann debido a la ausencia o desarrollo anormal del tracto olfativo. [10] Sin embargo, en ausencia de síntomas neurológicos claros, una resonancia magnética puede no ser la opción más rentable. [10] Una ecografía pélvica puede detectar anomalías anatómicas, incluidos testículos no descendidos y agenesia mülleriana . [2] [36]
El primer paso para evaluar a los niños con pubertad tardía consiste en diferenciar entre las diferentes causas de la pubertad tardía. El retraso constitucional se puede evaluar con una historia clínica completa, un examen físico y la edad ósea. [4] La desnutrición y las enfermedades crónicas se pueden diagnosticar mediante la historia clínica y pruebas específicas de la enfermedad. [2] Los estudios de detección incluyen un hemograma completo, una velocidad de sedimentación globular y estudios tiroideos. [2] El hipogonadismo se puede diferenciar entre hipogonadismo hipergonadotrópico e hipogonadotrópico midiendo la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) séricas ( gonadotropinas para medir la producción pituitaria), y el estradiol en las niñas (para medir la producción gonadal). [7] [36] A la edad de 10 a 12 años, los niños con insuficiencia de los ovarios o los testículos tendrán niveles altos de LH y FSH porque el cerebro está intentando impulsar la pubertad, pero las gónadas no responden a estas señales. [7] [2]
La estimulación del cuerpo mediante la administración de una versión artificial de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, la hormona hipotalámica) puede diferenciar entre el retraso constitucional de la pubertad y una deficiencia de GnRH en los niños, aunque no se han realizado estudios en niñas para demostrarlo. [7] [41] A menudo es suficiente simplemente medir los niveles basales de gonadotropina para diferenciar entre los dos. [10]
En las niñas con hipogonadismo hipogonadotrópico , se mide el nivel de prolactina sérica para identificar si tienen un tumor hipofisario, el prolactinoma . Los niveles altos de prolactina justificarían pruebas adicionales con imágenes de resonancia magnética, excepto si se pueden identificar medicamentos que inducen la producción de prolactina. [7] Si la niña tiene algún síntoma neurológico, es muy recomendable que el médico obtenga una resonancia magnética de la cabeza para detectar posibles lesiones cerebrales. [7]
En las niñas con hipogonadismo hipergonadotrópico , un cariotipo puede identificar anomalías cromosómicas, la más común de las cuales es el síndrome de Turner . [7] En los niños, un cariotipo está indicado si el niño puede tener un defecto gonadal congénito como el síndrome de Klinefelter . [2] En los niños con un cariotipo normal, los defectos en la síntesis de las hormonas sexuales esteroides suprarrenales se pueden identificar midiendo la 17-hidroxilasa , una enzima importante involucrada en la producción de hormonas sexuales. [7]
Los objetivos de la terapia hormonal a corto plazo son inducir el inicio del desarrollo sexual e inducir un estirón en el crecimiento, pero debe limitarse a los niños con angustia o ansiedad severas secundarias a su pubertad tardía. [2] [7] La edad ósea debe controlarse con frecuencia para prevenir el cierre precoz de las placas óseas, lo que retrasaría el crecimiento. [7]
Si un niño está sano y presenta un retraso constitucional del crecimiento y la pubertad, se puede proporcionar tranquilidad y predicción en función de la edad ósea. [10] [31] Por lo general, no es necesaria ninguna otra intervención, pero se recomienda repetir la evaluación midiendo la testosterona o el estrógeno sérico. [2] [4] [7] Además, el diagnóstico de hipogonadismo se puede excluir una vez que el adolescente ha comenzado la pubertad a los 16-18 años. [4] [37]
Los niños mayores de 14 años cuyo crecimiento está severamente atrofiado o que experimentan una angustia grave secundaria a su falta de pubertad pueden comenzar a tomar testosterona para aumentar su estatura. [10] El tratamiento con testosterona también se puede utilizar para estimular el desarrollo sexual, pero puede cerrar las placas óseas prematuramente deteniendo el crecimiento por completo si no se administra con cuidado. [6] [7] Otra opción terapéutica es el uso de inhibidores de la aromatasa para inhibir la conversión de andrógenos a estrógenos, ya que los estrógenos son responsables de detener el desarrollo de la placa de crecimiento ósea y, por lo tanto, el crecimiento. [10] Sin embargo, debido a los efectos secundarios, la terapia con testosterona sola es la más utilizada. [10] En general, no se recomiendan ni la hormona del crecimiento ni los inhibidores de la aromatasa para el retraso constitucional para aumentar el crecimiento. [31] [42]
Las niñas pueden comenzar a tomar estrógeno con los mismos objetivos que sus contrapartes masculinas. [10]
En general, los estudios no han mostrado diferencias significativas en la altura adulta final entre los adolescentes tratados con esteroides sexuales y los que solo fueron observados sin tratamiento. [43]
Si el retraso se debe a una enfermedad sistémica o a una desnutrición , es probable que la intervención terapéutica se centre en esas afecciones. En pacientes con enfermedad celíaca , un diagnóstico precoz y la instauración de una dieta sin gluten previenen las complicaciones a largo plazo y permiten restablecer la maduración normal. [14] [17] La terapia con hormona tiroidea será necesaria en caso de hipotiroidismo. [7]
Mientras que los niños con retraso constitucional tendrán niveles normales de hormonas sexuales después de la pubertad, la deficiencia de gonadotropina o el hipogonadismo pueden requerir un reemplazo de esteroides sexuales de por vida. [2]
En las niñas con insuficiencia ovárica primaria , el estrógeno debe iniciarse cuando se supone que comienza la pubertad. [7] Las progestinas generalmente se agregan después de que haya un desarrollo mamario aceptable, aproximadamente de 12 a 24 meses después de comenzar con el estrógeno, ya que comenzar el tratamiento con progestina demasiado pronto puede afectar negativamente el crecimiento mamario. [7] Después de un crecimiento mamario aceptable, la administración de estrógeno y progestina de manera cíclica puede ayudar a establecer menstruaciones regulares una vez que se inicia la pubertad. [6] [37] El objetivo es completar la maduración sexual en 2 a 3 años. [7] Una vez que se ha logrado la maduración sexual, un período de prueba sin terapia hormonal puede determinar si el niño requerirá o no tratamiento de por vida. [2] Las niñas con deficiencia congénita de GnRH requieren suficiente suplementación de hormonas sexuales para mantener los niveles corporales en los niveles puberales esperados necesarios para inducir la ovulación, especialmente cuando la fertilidad es una preocupación. [7]
Los varones con insuficiencia testicular primaria deberán recibir tratamiento con testosterona de por vida . [40]
La GnRH pulsátil, la multi-LH semanal o la hCG y la FSH se pueden utilizar para inducir la fertilidad en la edad adulta tanto en hombres como en mujeres. [10] [37]
Los niños mayores de 12 años con hipogonadismo hipogonadotrópico suelen recibir tratamiento con testosterona a corto plazo, mientras que los varones con insuficiencia testicular recibirán testosterona de por vida . [10] [44] [45] La elección de la formulación (tópica o inyectable) depende de las preferencias del niño y de la familia, así como de lo bien que toleren los efectos secundarios. [44] Aunque la terapia con testosterona por sí sola dará lugar al inicio de la pubertad, para aumentar el potencial de fertilidad, pueden necesitar GnRH pulsátil o hCG con rFSH. [10] [44] La hCG se puede utilizar sola en niños con inicio espontáneo de la pubertad a partir de formas no permanentes de hipogonadismo hipogonadotrópico y se puede añadir rFSH en casos de recuento bajo de espermatozoides después de 6 a 12 meses de tratamiento. [10]
Si la pubertad no ha comenzado después de un año de tratamiento, entonces se debe considerar un hipogonadismo hipogonadotrópico permanente. [10]
Las niñas con hipogonadismo hipogonadotrópico comienzan con la misma terapia con esteroides sexuales que sus contrapartes con un retraso constitucional, sin embargo, las dosis se aumentan gradualmente hasta alcanzar los niveles de reemplazo completos de adultos. [10] La dosis de estrógeno se titula en función de la capacidad de la mujer para tener hemorragias por privación y mantener la densidad ósea adecuada. [10] La inducción de la fertilidad también debe realizarse a través de GnRH pulsátil. [10]
La hormona del crecimiento es otra opción que se ha descrito, sin embargo, solo debe usarse en caso de deficiencia comprobada de la hormona del crecimiento [46] [47], como la baja estatura idiopática . [10] No se ha demostrado que los niños con retraso constitucional se beneficien de la terapia con hormona del crecimiento. [10] Aunque los niveles séricos de hormona del crecimiento son bajos en el retraso constitucional de la pubertad, aumentan después del tratamiento con hormonas sexuales y, en esos casos, no se sugiere la hormona del crecimiento para acelerar el crecimiento. [7]
La ingesta insuficiente de vitamina A es uno de los factores etiológicos del retraso de la maduración puberal. La administración de suplementos de vitamina A y hierro a niños con retraso constitucional normal y una ingesta insuficiente de vitamina A es tan eficaz como la terapia hormonal para inducir el crecimiento y la pubertad. [48]
Se están desarrollando más terapias dirigidas a los moduladores más discretos del eje HPG, incluidos la kisspeptina y la neuroquinina B. [49] [50]
En casos de pubertad tardía grave secundaria a hipogonadismo , la evaluación por un psicólogo o psiquiatra, así como el asesoramiento y un entorno de apoyo son una terapia complementaria importante para el niño. [2] [51] La transición de la atención pediátrica a la de adultos también es vital, ya que muchos niños se pierden durante la transición de la atención. [31]
El retraso constitucional del crecimiento y la pubertad es una variación del desarrollo normal sin consecuencias a largo plazo para la salud, sin embargo puede tener efectos psicológicos duraderos. [43] [52] Los adolescentes varones con retraso de la pubertad tienen un mayor nivel de ansiedad y depresión en relación con sus compañeros. [53] Los niños con retraso de la pubertad también muestran un menor rendimiento académico en su educación adolescente, pero no se han determinado cambios en el logro académico en la edad adulta. [43]
Existen evidencias contradictorias sobre si los niños con crecimiento constitucional y retraso puberal alcanzan o no su potencial máximo de estatura. [43] La enseñanza convencional es que estos niños recuperan su crecimiento durante el estirón puberal y simplemente siguen siendo más bajos antes de que comience su pubertad retrasada. [54] Sin embargo, algunos estudios muestran que estos niños no alcanzan su altura objetivo de aproximadamente 4 a 11 cm. [43] Los factores que podrían afectar la estatura final incluyen la baja estatura familiar y el desarrollo del crecimiento prepuberal. [43]
El retraso puberal también puede afectar la masa ósea y el desarrollo posterior de osteoporosis. [55] Los hombres con pubertad tardía a menudo tienen una densidad mineral ósea baja o normal que no se ve afectada por la terapia con andrógenos . [43] Las mujeres tienen más probabilidades de tener una densidad mineral ósea más baja y, por lo tanto, un mayor riesgo de fracturas incluso antes del inicio de la pubertad. [43]
Además, la pubertad tardía se correlaciona con un mayor riesgo de trastornos cardiovasculares y metabólicos sólo en las mujeres, pero también parece tener un efecto protector contra el cáncer de mama y de endometrio en las mujeres y el cáncer testicular en los hombres. [43]
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