La hipogammaglobulinemia es un trastorno del sistema inmunitario en el que no se producen suficientes gammaglobulinas en la sangre (de ahí la hipo- + gamma + globulina + -emia ). Esto da lugar a un recuento de anticuerpos más bajo , lo que perjudica al sistema inmunitario y aumenta el riesgo de infección. La hipogammaglobulinemia puede ser el resultado de una variedad de defectos genéticos primarios del sistema inmunitario , como la inmunodeficiencia variable común [1] o puede ser causada por efectos secundarios como la medicación, el cáncer de sangre o la mala nutrición, o la pérdida de gammaglobulinas en la orina, como en la proteinuria glomerular no selectiva. [ cita médica requerida ] Los pacientes con hipogammaglobulinemia tienen una función inmunitaria reducida; las consideraciones importantes incluyen evitar el uso de vacunas vivas y tomar medidas de precaución cuando se viaja a regiones con enfermedades endémicas o saneamiento deficiente, como recibir inmunizaciones, tomar antibióticos en el extranjero, beber solo agua segura o hervida, organizar la cobertura médica adecuada antes del viaje y asegurar la continuidad de las infusiones de inmunoglobulina necesarias. [2]
A continuación se enumeran los tipos de “agammaglobulinemia” catalogados en la OMIM. La hipogammaglobulinemia puede tener otros tipos; véanse las secciones “Causas” y “Etimología” más abajo.
La característica de presentación de la hipogammaglobulinemia suele ser una historia clínica de infecciones recurrentes, crónicas o atípicas. Estas infecciones incluyen, entre otras: bronquitis , infecciones de oído , meningitis , neumonía , infecciones de los senos nasales e infecciones de la piel . Estas infecciones pueden dañar potencialmente los órganos, lo que lleva a complicaciones graves. Otros síntomas de hipogammaglobulinemia incluyen diarrea crónica y complicaciones por recibir vacunas vivas. Ciertos síntomas de daño crónico pueden estar relacionados con una infección recurrente. Por ejemplo, la falta de aliento , la tos crónica y la producción de esputo pueden indicar la presencia de bronquiectasias . El dolor sinusal, la secreción nasal y el goteo retronasal pueden indicar la presencia de sinusitis crónica . La diarrea y la esteatorrea pueden indicar malabsorción . [2] Otro signo o síntoma que puede ocurrir en los pacientes es la aparición de manchas en el color de la piel, especialmente por encima de la cintura, en los brazos, el cuello y las áreas superiores del pecho; sin embargo, puede ocurrir en cualquier parte de la piel. [ cita médica necesaria ]
Los bebés con hipogammaglobulinemia transitoria (THI) suelen presentar síntomas entre 6 y 12 meses después del nacimiento, que suelen consistir en infecciones frecuentes de oído, senos nasales y pulmones. Otros síntomas incluyen infecciones de las vías respiratorias , alergias alimentarias , eczema , infecciones de las vías urinarias e infecciones intestinales. [ cita médica requerida ]
La hipogammaglobulinemia puede ser causada por una inmunodeficiencia primaria o secundaria . Las inmunodeficiencias primarias son causadas por una mutación o una serie de mutaciones en el genoma. [ cita médica necesaria ] Por ejemplo, un estudio de 2012 encontró que una mutación heterocigótica deletérea compuesta en el gen CD21 está asociada con la hipogammaglobulinemia. El análisis genético reveló que el paciente era heterocigótico para CD21, con el alelo heredado por vía paterna (también compartido con una hermana) que tenía un sitio donante de empalme interrumpido en el exón 6, mientras que el alelo heredado por vía materna tenía una mutación que resultaba en un codón de terminación prematuro en el exón 13. No se encontró ninguna mutación en 100 sujetos de control sanos, lo que demuestra la rareza de las mutaciones. [3]
Se han identificado alrededor de 300 genes diferentes que explican diferentes formas de inmunodeficiencia primaria (IDP). Estas diferentes formas pueden afectar diferentes partes del sistema inmunológico, incluida la producción de inmunoglobulina. Las inmunodeficiencias primarias suelen tener un retraso de varios años entre la presentación clínica inicial y el diagnóstico. Algunas deficiencias inmunitarias primarias incluyen ataxia-telangiectasia (AT), agammaglobulinemia autosómica recesiva (ARA), inmunodeficiencia variable común (IDCV), síndromes de hiper-IgM , deficiencia de subclase de IgG , deficiencias aisladas de inmunoglobulina no IgG, inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), deficiencia de anticuerpos específicos (DAE), síndrome de Wiskott-Aldrich o agammaglobulinemia ligada al cromosoma X. La IDCV es la forma más común de inmunodeficiencia primaria. La IDCG se considera una emergencia médica y los casos sospechosos requieren una derivación inmediata a un centro especializado para diagnóstico y tratamiento.
Es más frecuente que la hipogammaglobulinemia se desarrolle como resultado de otra afección, denominada inmunodeficiencia adquirida o secundaria. Entre ellas se encuentran los cánceres de la sangre, como la leucemia linfocítica crónica (LLC), el linfoma o el mieloma , el VIH , el síndrome nefrótico , la mala nutrición, la enteropatía perdedora de proteínas , la recepción de un trasplante de órganos o la radioterapia . Esto también incluye los medicamentos que pueden causar hipogammaglobulinemia, como los corticosteroides , los medicamentos de quimioterapia o los anticonvulsivos . [ cita médica requerida ]
La detección de los niveles de inmunoglobulina en familiares de pacientes con IDCV e IgA muestra una tasa de herencia familiar del 10% al 20%. En los casos en los que un portador de dicha mutación quisiera tener hijos, se ha ofrecido el diagnóstico genético preimplantacional (DGP). [2] El DGP se define como la prueba de defectos genéticos en embriones u ovocitos en etapa preimplantacional. Requiere fertilización in vitro , biopsia del embrión e hibridación in situ fluorescente o reacción en cadena de la polimerasa en una célula singular, lo que lo convierte en un procedimiento complejo. Si bien algunos cuestionan la ética de dicha selección artificial, generalmente se la considera una alternativa importante al diagnóstico prenatal. [4] La prevención de la inmunodeficiencia secundaria implica monitorear cuidadosamente a los pacientes con alto riesgo de desarrollar hipogammaglobulinemia. Esto implica medir los niveles de inmunoglobulina en pacientes con neoplasias hematológicas o aquellos que reciben quimioterapia o terapia inmunosupresora como rituximab . [2]
Los protocolos para las diferentes formas de inmunodeficiencia primaria varían significativamente. El objetivo de los tratamientos implementados por centros especializados suele ser reducir el riesgo de complicaciones. Un método de tratamiento es la administración parenteral de gammaglobulinas, ya sea por vía intravenosa mensual , subcutánea o, más recientemente, mediante hipodermoclisis autoadministrada semanalmente . En cualquier caso, las reacciones alérgicas leves son comunes y, por lo general, se pueden controlar con difenhidramina oral . La evidencia que compara el reemplazo de inmunoglobulina con ningún tratamiento es limitada y, por lo tanto, las pautas para el tratamiento se derivan principalmente de estudios observacionales . Los antibióticos también se utilizan con frecuencia como tratamiento. Otras formas estándar de tratamiento incluyen una forma de terapia de reemplazo enzimático llamada PEG-ADA y el tratamiento con antibióticos administrado para la prevención de la neumonía por Pneumocystis . [2]
Una terapia emergente es el trasplante de células madre hematopoyéticas , que se ha considerado el tratamiento estándar para muchas inmunodeficiencias primarias combinadas, incluidas la IDCG, la deficiencia de CD40, la deficiencia del ligando CD40 y el síndrome de Wiskott-Aldrich, pero que se ha extendido a las inmunodeficiencias secundarias en las últimas dos décadas. [5] Otra terapia emergente es la terapia génica , que se ha utilizado para tratar la IDCG ligada al cromosoma X, la IDCG debida a la deficiencia de adenosina desaminasa y la enfermedad granulomatosa crónica . [2]
Se sabe que la detección y el tratamiento tempranos de la hipogammaglobulinemia reducen las tasas de morbilidad y la posibilidad de complicaciones pulmonares a largo plazo. La evidencia muestra que existe una asociación entre lograr niveles más altos de IgG y una menor frecuencia de infecciones. [6] Si la hipogammaglobulinemia no se detecta ni se trata, los resultados suelen ser malos, especialmente si se ha producido daño pulmonar crónico o bronquiectasia. Lamentablemente, el diagnóstico de la hipogammaglobulinemia suele retrasarse significativamente. [2]
En 2015, un artículo de revista de McDermott et al. informó sobre un caso en el que la cromotripsis , normalmente un evento catastrófico en el que los cromosomas sufren una eliminación masiva y un reordenamiento dentro del ADN de una sola célula madre, curó a un paciente con síndrome WHIM , una enfermedad de inmunodeficiencia primaria. WHIM es autosómica dominante y es causada por una mutación de ganancia de función del receptor de quimiocina CXCR4. La mutación en CXCR4 aumenta la señalización porque altera los elementos reguladores negativos generalmente presentes, creando funciones exageradas del receptor. El término "WHIM" es un acrónimo de las principales manifestaciones de la enfermedad: verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones recurrentes y mielocatexis . La mielocatexis es el escape alterado de neutrófilos maduros de la médula ósea, lo que causa neutropenia . Los pacientes con síndrome WHIM tienen células B de sangre periférica severamente reducidas y cierta reducción en células T y monocitos de sangre periférica (McDermott). La paciente curada, designada WHIM-09, es una mujer blanca que se presentó a la consulta a los 58 años. También presentó a sus dos hijas, WHIM-10 (de 21 años) y WHIM-11 (de 23 años). Ambas hijas cumplían todos los criterios clínicos del síndrome WHIM, mientras que WHIM-09 no. Informó que había tenido muchas infecciones graves desde la infancia hasta los 38 años, pero que no había tenido ninguna en los últimos 20 años. Desde entonces no ha cumplido ninguno de los criterios del síndrome WHIM, excepto una hipogammaglobulinemia leve. WHIM-09 fue la primera paciente descrita con mielocatexis, la "M" del síndrome WHIM, y sus padres y hermanos no mostraron ningún signo del síndrome. Por lo tanto, la evidencia es compatible con una mutación WHIM que se produjo de novo en la paciente WHIM-09, una transición autosómica dominante a dos de sus tres hijas y una remisión espontánea y completa en WHIM-09. Esto proporciona la primera evidencia de que la cromotripsis puede resultar en un beneficio clínico, en particular, la cura de una enfermedad genética. Si una célula con cromotripsis muere, es clínicamente indetectable, lo que hace que la verdadera frecuencia de su aparición sea difícil de determinar. Por lo tanto, solo se detecta si adquiere una fuerte ventaja selectiva creando una población clonal clínicamente aparente que alberga el mismo patrón de deleciones y ordenamientos. Esto da como resultado cáncer o, si la ubicación es fortuita, la cura de una condición genética como ocurrió en el paciente WHIM-09. [7]
Un estudio de la variación genómica del virus de la hepatitis C en pacientes con y sin hipogammaglobulinemia encontró que los pacientes con hipogammaglobulinemia tenían menos sustituciones de nucleótidos por año que los pacientes de control, lo que sugiere que en ausencia de presión selectiva causada por el sistema inmunológico, la frecuencia de aparición de variación genética en las principales especies virales se reduce. Utilizaron cinco pacientes de control y cuatro pacientes con IDCV, una forma particularmente grave de hipogammaglobulinemia. Los pacientes de control tenían una tasa media de cambio de nucleótidos de 6,954 sustituciones de nucleótidos por año, mientras que los pacientes con IDCV tenían 0,415 sustituciones de nucleótidos por año. Si bien las mutaciones aún ocurren en los pacientes con IDCV, tienden a permanecer como una especie menor en ausencia de selección inmunológica. [8]
"Hipogammaglobulinemia" es en gran medida sinónimo de "agammaglobulinemia". Cuando se utiliza este último término (como en " agammaglobulinemia ligada al cromosoma X ") implica que las gammaglobulinas no sólo están reducidas, sino que están completamente ausentes. Los análisis modernos han permitido definir con mayor precisión la mayoría de las agammaglobulinemias como hipogammaglobulinemias, [9] pero la distinción no suele ser clínicamente relevante.
La "hipogammaglobulinemia" se distingue de la disgammaglobulinemia , que es una reducción de algunos tipos de gammaglobulinas , pero no de otras. [10]