La ataxia-telangiectasia ( AT o A–T ), también conocida como síndrome de ataxia-telangiectasia o síndrome de Louis-Bar , [1] es una enfermedad neurodegenerativa poco común que causa una discapacidad grave. La ataxia se refiere a una mala coordinación y telangiectasia a pequeños vasos sanguíneos dilatados, los cuales son características distintivas de la enfermedad. [2] A – T afecta muchas partes del cuerpo:
Los síntomas suelen aparecer por primera vez en la primera infancia (la etapa del niño pequeño), cuando los niños comienzan a sentarse o caminar. Aunque normalmente empiezan a caminar a una edad normal, se tambalean o se balancean al caminar, estar quietos o sentarse. Al final de la edad preescolar y al comienzo de la escuela, desarrollan dificultad para mover los ojos de forma natural de un lugar a otro ( apraxia oculomotora ). Desarrollan dificultad para hablar o un habla distorsionada y problemas para tragar. Algunos tienen un mayor número de infecciones del tracto respiratorio (infecciones de oído, sinusitis , bronquitis y neumonía ). Debido a que no todos los niños se desarrollan de la misma manera o al mismo ritmo, pueden pasar algunos años antes de que se diagnostique adecuadamente la A-T. La mayoría de los niños con A-T tienen síntomas neurológicos estables durante los primeros 4 a 5 años de vida, pero comienzan a mostrar problemas cada vez mayores en los primeros años escolares.
A-T tiene un patrón de herencia autosómico recesivo .
La A–T está causada por un defecto en el gen ATM , que lleva el nombre de esta enfermedad, [3] y que interviene en el reconocimiento y reparación del ADN dañado. Los heterocigotos no experimentarán los síntomas característicos, pero se ha informado que tienen mayores riesgos de cáncer y enfermedades cardíacas. [4] Se estima que la prevalencia de A-T oscila entre 1 entre 40.000 y 1 entre 300.000 personas. [5] [6]
Existe una variabilidad sustancial en la gravedad de las características de A-T entre los individuos afectados y en diferentes edades. Los siguientes síntomas o problemas son características comunes o importantes de A – T: [ cita necesaria ]
Inicialmente, a muchos niños se les diagnostica erróneamente parálisis cerebral . El diagnóstico de A-T puede no realizarse hasta los años preescolares, cuando aparecen o empeoran los síntomas neurológicos de alteración de la marcha, la coordinación de las manos, el habla y los movimientos oculares, y aparece por primera vez la telangiectasia. Debido a que la A-T es tan poco común, es posible que los médicos no estén familiarizados con los síntomas o los métodos para hacer un diagnóstico. La aparición tardía de telangiectasias puede ser una barrera para el diagnóstico. [7] También puede pasar algún tiempo antes de que los médicos consideren la A-T como una posibilidad debido a la estabilidad temprana de los síntomas y signos. Hay pacientes a los que se les ha diagnosticado AT sólo en la edad adulta debido a una forma atenuada de la enfermedad, y esto se ha correlacionado con el tipo de mutación genética. [8] [9] [10] [11]
Los primeros indicios de A-T suelen ocurrir durante los primeros años de vida. Los niños comienzan a caminar a una edad normal, pero es posible que no mejoren mucho desde su andar tambaleante inicial. A veces tienen problemas para pararse o sentarse quietos y tienden a balancearse hacia atrás o de un lado a otro. En los años de escuela primaria, caminar se vuelve más difícil y los niños utilizan puertas y paredes como apoyo. Los niños con A–T a menudo se ven mejor cuando corren o caminan rápidamente en comparación con cuando caminan lentamente o están parados en un solo lugar. Alrededor del comienzo de la segunda década, los niños con la forma más grave ("clásica") de A-T comienzan a usar una silla de ruedas para recorrer largas distancias. Durante los años escolares, los niños pueden tener cada vez más dificultades para leer debido a la alteración de la coordinación del movimiento ocular. Al mismo tiempo, pueden surgir otros problemas con las funciones motoras finas (escribir, colorear y usar utensilios para comer) y con el habla (disartria). La mayoría de estos problemas neurológicos dejan de progresar después de los 12 a 15 años, aunque los movimientos involuntarios pueden comenzar a cualquier edad y empeorar con el tiempo. Estos movimientos adicionales pueden tomar muchas formas, incluyendo pequeñas sacudidas de las manos y los pies que parecen inquietudes ( corea ), movimientos de torsión más lentos de la parte superior del cuerpo ( atetosis ), adopción de posturas rígidas y torcidas ( distonía ), sacudidas ocasionales incontroladas ( mioclónicas) . sacudidas ), y diversos movimientos rítmicos y arítmicos con intentos de acción coordinada ( temblores ). [12] [13]
Los vasos sanguíneos prominentes (telangiectasia) sobre la parte blanca ( esclerótica ) de los ojos suelen aparecer entre los 5 y 8 años de edad, pero a veces aparecen más tarde o no aparecen en absoluto. [7] La ausencia de telangiectasia no excluye el diagnóstico de A-T. Las telangiectasias oculares, potencialmente un problema estético, no sangran ni pican, aunque a veces se diagnostican erróneamente como conjuntivitis crónica. Es su naturaleza constante, que no cambia con el tiempo, el clima o las emociones, lo que los diferencia de otros vasos sanguíneos visibles. La telangiectasia también puede aparecer en áreas de la piel expuestas al sol, especialmente en la cara y las orejas. Ocurren en la vejiga como una complicación tardía de la quimioterapia con ciclofosfamida, [14] se han observado en lo profundo del cerebro de personas mayores con A-T, [15] y ocasionalmente surgen en el hígado y los pulmones. [dieciséis]
Aproximadamente dos tercios de las personas con A–T tienen anomalías del sistema inmunológico. [17] Las anomalías más comunes son niveles bajos de una o más clases de inmunoglobulinas (subclases IgG, IgA, IgM e IgG), no producir anticuerpos en respuesta a vacunas o infecciones y tener un número bajo de linfocitos (especialmente linfocitos T). ) en la sangre. Algunas personas padecen infecciones frecuentes del tracto respiratorio superior (resfriados, infecciones de los senos nasales y del oído) e inferior (bronquitis y neumonía). Se debe evaluar el sistema inmunológico de todos los niños con A–T para detectar aquellos con problemas graves que requieren tratamiento para minimizar la cantidad o la gravedad de las infecciones. Algunas personas con A–T necesitan vacunas adicionales (especialmente con vacunas contra la neumonía y la influenza), antibióticos para brindar protección (profilaxis) contra infecciones y/o infusiones de inmunoglobulinas (gammaglobulina). La necesidad de estos tratamientos debe ser determinada por un experto en el campo de la inmunodeficiencia o las enfermedades infecciosas. [dieciséis]
Las personas con A–T tienen una incidencia mucho mayor (aproximadamente un 25% de riesgo de por vida) de cánceres, particularmente linfomas y leucemia , pero pueden ocurrir otros cánceres. [18]
Las mujeres portadoras de A-T (que tienen una copia mutada del gen ATM) tienen aproximadamente un riesgo dos veces mayor de desarrollar cáncer de mama en comparación con la población general. [19] [20] Esto incluye a todas las madres de niños A-T y algunas parientes femeninas. El consenso actual es que las pruebas de detección especiales no son útiles, pero todas las mujeres deben someterse a una vigilancia rutinaria del cáncer. [ cita necesaria ]
La A–T puede provocar características propias del envejecimiento prematuro, como el encanecimiento prematuro del cabello. También puede causar vitíligo (una enfermedad autoinmune que causa pérdida del pigmento de la piel y da como resultado una apariencia de "salpicaduras de lejía") y verrugas que pueden ser extensas y recalcitrantes al tratamiento. Un pequeño número de personas desarrolla una enfermedad inflamatoria crónica de la piel (granulomas). [21]
La enfermedad pulmonar crónica se desarrolla en más del 25% de las personas con A–T. [22]
Se deben realizar pruebas de función pulmonar (espirometría) al menos una vez al año en niños con edad suficiente para realizarlas, administrar vacunas contra la influenza y el neumococo a personas elegibles y las infecciones sinopulmonares deben tratarse agresivamente para limitar el desarrollo de enfermedades pulmonares crónicas. [ cita necesaria ]
Alimentarse y tragar puede resultar difícil para las personas con A-T a medida que crecen. [23]
Los movimientos involuntarios pueden dificultar o ensuciar la alimentación y pueden prolongar excesivamente la hora de las comidas. Puede ser más fácil alimentarlo con los dedos que usar utensilios (p. ej., cuchara o tenedor). En el caso de los líquidos, suele ser más fácil beber de un recipiente cerrado con una pajita que de un vaso abierto. Es posible que los cuidadores deban proporcionar alimentos o líquidos para que sea posible la autoalimentación, o es posible que deban alimentar a la persona con A–T. En general, las comidas deben completarse en aproximadamente 30 minutos. Las comidas más largas pueden resultar estresantes, interferir con otras actividades diarias y limitar la ingesta de líquidos y nutrientes necesarios. [ cita necesaria ]
Si se producen problemas para tragar ( disfagia ), normalmente se presentan durante la segunda década de la vida. La disfagia es común debido a los cambios neurológicos que interfieren con la coordinación de los movimientos de la boca y la faringe (garganta) necesarios para una deglución segura y eficiente. Los problemas de coordinación que afectan a la boca pueden dificultar la masticación y aumentar la duración de las comidas. Los problemas que afectan a la faringe pueden provocar que se inhalen líquidos, alimentos y saliva hacia las vías respiratorias (aspiración). Es posible que las personas con disfagia no tosen cuando aspiran (aspiración silenciosa). Los problemas para tragar y especialmente los problemas para tragar con aspiración silenciosa pueden causar problemas pulmonares debido a la incapacidad para toser y eliminar alimentos y líquidos de las vías respiratorias. [ cita necesaria ]
Muchas personas con A-T desarrollan deformidades en los pies que agravan la dificultad que tienen para caminar debido a una mala coordinación. El tratamiento temprano puede retardar la progresión de esta deformidad. Los aparatos ortopédicos o la corrección quirúrgica a veces mejoran la estabilidad en el tobillo lo suficiente como para permitir que una persona camine con apoyo o soporte peso durante los traslados de pie asistidos de un asiento a otro. La escoliosis grave es relativamente poco común, pero probablemente ocurre con más frecuencia que en aquellos sin A-T. La fusión espinal rara vez está indicada. [ cita necesaria ]
A–T es causada por mutaciones en el gen ATM (ATM serina/treonina quinasa o ataxia-telangiectasia mutada), que fue clonado en 1995. [3] ATM se encuentra en el cromosoma humano 11 (11q22.3) y está formado por 69 exones repartidos en 150 kb de ADN genómico. [25]
El modo de herencia de A–T es autosómico recesivo . Cada padre es portador, lo que significa que tiene una copia normal del gen A-T (ATM) y una copia mutada. A – T ocurre si un niño hereda el gen A – T mutado de cada padre, por lo que en una familia con dos padres portadores, hay 1 posibilidad entre 4 de que un niño nacido de los padres tenga el trastorno. El diagnóstico prenatal (y la detección de portadores) se puede realizar en familias si se han identificado los errores (mutación) en los dos genes ATM del niño afectado. El proceso para lograrlo puede ser complicado y, como requiere tiempo, debe organizarse antes de la concepción. [ cita necesaria ]
La búsqueda de mutaciones en el gen ATM de una persona no emparentada (por ejemplo, el cónyuge de un conocido portador de A-T) presenta desafíos importantes. Los genes suelen tener variantes ortográficas (polimorfismos) que no afectan la función. En un gen tan grande como ATM, es probable que se produzcan estas variantes y los médicos no siempre pueden predecir si una variante específica causará o no una enfermedad. El asesoramiento genético puede ayudar a los familiares de un paciente A-T a comprender qué se puede o no realizar la prueba y cómo se deben interpretar los resultados de la prueba. [ cita necesaria ]
Los portadores de A–T, como los padres de una persona con A–T, tienen una copia mutada del gen ATM y una copia normal. Generalmente están sanas, pero existe un mayor riesgo de cáncer de mama en las mujeres. Este hallazgo ha sido confirmado de diferentes maneras y es objeto de investigación actual. Se recomienda la vigilancia estándar (incluidos autoexámenes mamarios mensuales y mamografías según el cronograma habitual para la edad), a menos que estén indicadas pruebas adicionales porque el individuo tiene otros factores de riesgo (p. ej., antecedentes familiares de cáncer de mama). [ cita necesaria ]
Cómo la pérdida de la proteína ATM crea un trastorno multisistémico
A – T se ha descrito como un síndrome de inestabilidad del genoma, un trastorno de reparación del ADN y un síndrome de respuesta al daño del ADN (DDR). ATM , el gen responsable de este trastorno multisistémico, codifica una proteína del mismo nombre que coordina la respuesta celular a las roturas de doble cadena del ADN (DSB). [26] La radioterapia, la quimioterapia que actúa como radiación (fármacos radiomiméticos) y ciertos procesos bioquímicos y metabolitos pueden causar DSB. Cuando se producen estas roturas, ATM impide que la célula produzca ADN nuevo (detención del ciclo celular) y recluta y activa otras proteínas para reparar el daño. Por tanto, la ATM permite que la célula repare su ADN antes de que se complete la división celular. Si el daño al ADN es demasiado severo, ATM mediará el proceso de muerte celular programada (apoptosis) para eliminar la célula y prevenir la inestabilidad genómica. [27]
En ausencia de la proteína ATM, la regulación de los puntos de control del ciclo celular y la muerte celular programada en respuesta a los DSB son defectuosas. El resultado es una inestabilidad genómica que puede conducir al desarrollo de cánceres. [34]
La irradiación y los compuestos radiomiméticos inducen DSB que no pueden repararse adecuadamente cuando no hay ATM. En consecuencia, estos agentes pueden resultar especialmente citotóxicos para las células A-T y las personas con A-T. [ cita necesaria ]
La infertilidad a menudo se describe como una característica de A–T. Mientras que este es ciertamente el caso del modelo de ratón de A-T, [35] en humanos puede ser más exacto caracterizar la anomalía reproductiva como atrofia gonadal o disgenesia caracterizada por un retraso en el desarrollo puberal. Debido a que los DSB programados se generan para iniciar recombinaciones genéticas involucradas en la producción de espermatozoides y óvulos en los órganos reproductivos (un proceso conocido como meiosis), pueden ocurrir defectos meióticos y detención cuando la ATM no está presente. [35] [36] [37]
A medida que los linfocitos se desarrollan a partir de células madre en la médula ósea hasta convertirse en linfocitos maduros en la periferia, reordenan segmentos especiales de su ADN [proceso de recombinación V(D)J]. Este proceso les exige fabricar DSB, que son difíciles de reparar en ausencia de cajeros automáticos. [42] [43] [44] [45] Como resultado, la mayoría de las personas con A–T tienen un número reducido de linfocitos y cierto deterioro de la función de los linfocitos (como una capacidad deteriorada para producir anticuerpos en respuesta a vacunas o infecciones). Además, los fragmentos de ADN rotos en los cromosomas implicados en los reordenamientos mencionados anteriormente tienden a recombinarse con otros genes (translocación), lo que hace que las células sean propensas al desarrollo de cáncer (linfoma y leucemia). [ cita necesaria ]
Las células de personas con A-T demuestran inestabilidad genómica, crecimiento lento y senescencia prematura en cultivo, telómeros acortados y una respuesta de estrés continua y de bajo nivel. [4] [46] Estos factores pueden contribuir a los cambios progéricos (signos de envejecimiento temprano) de la piel y el cabello que a veces se observan en personas con A–T. Por ejemplo, el daño del ADN y la inestabilidad genómica provocan la diferenciación de las células madre de melanocitos (MSC), lo que produce el envejecimiento. Por lo tanto, ATM puede ser un "punto de control del tallo" que protege contra la diferenciación de MSC y el encanecimiento prematuro del cabello. [47]
Aún no se conoce la causa de la telangiectasia o de los vasos sanguíneos dilatados en ausencia de la proteína ATM. [ cita necesaria ]
Aproximadamente el 95% de las personas con A-T tienen niveles séricos elevados de AFP después de los dos años de edad, y los niveles medidos de AFP parecen aumentar lentamente con el tiempo. [48] Los niveles de AFP son muy altos en el recién nacido y normalmente descienden a los niveles adultos durante el primer año a los 18 meses. Aún no se conoce la razón por la cual las personas con A–T tienen niveles elevados de AFP. [ cita necesaria ]
A – T es uno de varios trastornos de reparación del ADN que resultan en anomalías neurológicas o degeneración. Podría decirse que algunos de los síntomas más devastadores de A-T son el resultado de la degeneración cerebelosa progresiva, caracterizada por la pérdida de células de Purkinje y, en menor medida, de células granulares (ubicadas exclusivamente en el cerebelo). [12] Se desconoce la causa de esta pérdida de células, aunque se han propuesto muchas hipótesis basadas en experimentos realizados tanto en cultivos celulares como en el modelo de ratón de A–T. [ cita necesaria ] Las hipótesis actuales que explican la neurodegeneración asociada con A – T incluyen las siguientes:
Estas hipótesis pueden no ser mutuamente excluyentes y más de uno de estos mecanismos puede ser la base de la muerte de las células neuronales cuando hay ausencia o deficiencia de ATM. Además, el daño cerebeloso y la pérdida de Purkinje y de células granulares no explican todas las anomalías neurológicas observadas en personas con A-T. Se están investigando activamente los efectos de la deficiencia de ATM en otras áreas del cerebro fuera del cerebelo. [ cita necesaria ]
Las personas con A–T tienen una mayor sensibilidad a las radiaciones ionizantes (rayos X y rayos gamma). Por lo tanto, la exposición a los rayos X debe limitarse a los momentos en que sea médicamente necesario, ya que exponer a un paciente A-T a radiación ionizante puede dañar las células de tal manera que el cuerpo no pueda repararlas. Las células pueden hacer frente normalmente a otras formas de radiación, como la luz ultravioleta, por lo que no es necesario tomar precauciones especiales ante la exposición a la luz solar. [ cita necesaria ]
El diagnóstico de A-T suele sospecharse por la combinación de características clínicas neurológicas (ataxia, control anormal del movimiento ocular e inestabilidad postural) con telangiectasias y, en ocasiones, aumento de infecciones, y se confirma mediante anomalías de laboratorio específicas (niveles elevados de alfafetoproteína , aumento de rotura cromosómica o muerte celular de los glóbulos blancos tras la exposición a rayos X, ausencia de proteína ATM en los glóbulos blancos o mutaciones en cada uno de los genes ATM de la persona). [ cita necesaria ]
En la mayoría de las personas con A-T se produce una variedad de anomalías de laboratorio, lo que permite realizar un diagnóstico provisional en presencia de características clínicas típicas. No todas las anomalías se observan en todos los pacientes. Estas anomalías incluyen:
El diagnóstico se puede confirmar en el laboratorio al encontrar una ausencia o deficiencia de la proteína ATM en células sanguíneas cultivadas, [68] [69] una ausencia o deficiencia de la función ATM (ensayo de quinasa) o mutaciones en ambas copias de la proteína ATM de la célula. gene. Estas pruebas más especializadas no siempre son necesarias, pero son particularmente útiles si los síntomas de un niño son atípicos. [ cita necesaria ]
Hay varios otros trastornos con síntomas o características de laboratorio similares que los médicos pueden considerar al diagnosticar A-T. [70] Los tres trastornos más comunes que a veces se confunden con A – T son: [ cita necesaria ]
Cada uno de estos puede distinguirse de A–T mediante el examen neurológico y la historia clínica. [ cita necesaria ]
La parálisis cerebral (PC) describe un trastorno no progresivo de la función motora derivado de una malformación o daño temprano al cerebro. La parálisis cerebral puede manifestarse de muchas maneras, dada la diferente manera en que se puede dañar el cerebro; Lo común a todas las formas es la aparición de signos y síntomas de deterioro a medida que el niño se desarrolla. Sin embargo, los hitos que se han logrado y las funciones neurológicas que se han desarrollado no se deterioran en la parálisis cerebral como suele ocurrir en los niños con A-T en los últimos años preescolares. La mayoría de los niños con ataxia causada por parálisis cerebral no comienzan a caminar a una edad normal, mientras que la mayoría de los niños con A-T comienzan a caminar a una edad normal aunque a menudo se "tambalean" desde el principio. Sin embargo, la ataxia pura es una manifestación rara de daño o malformación cerebral temprana y se debe considerar y buscar la posibilidad de un trastorno genético oculto del cerebro en aquellos en quienes la ataxia es la manifestación principal de la parálisis cerebral. Los niños con parálisis atáxica no manifestarán las anomalías de laboratorio asociadas con A–T. [ cita necesaria ]
La apraxia oculomotora de Cogan es un trastorno poco común del desarrollo. Los niños afectados tienen dificultad para mover los ojos sólo hacia un nuevo objetivo visual, por lo que girarán la cabeza más allá del objetivo para "arrastrar" los ojos hacia el nuevo objeto de interés y luego girarán la cabeza hacia atrás. Esta tendencia se hace evidente al final de la infancia y en los primeros años, y mejora principalmente con el tiempo. Esto contrasta con las dificultades oculomotoras evidentes en los niños con A-T, que no son evidentes en la primera infancia pero surgen con el tiempo. La apraxia oculomotora de Cogan es generalmente un problema aislado o puede estar asociada con un retraso más amplio en el desarrollo. [ cita necesaria ]
La ataxia de Friedreich (AF) es la causa genética más común de ataxia en niños. Al igual que la A–T, la FA es una enfermedad recesiva que aparece en familias sin antecedentes del trastorno. La FA es causada por una mutación en el gen de la frataxina, más a menudo una expansión de una repetición natural de las tres bases de nucleótidos GAA de las habituales 5 a 33 repeticiones de esta secuencia de trinucleótidos a más de 65 repeticiones en cada cromosoma. La mayoría de las veces, la ataxia aparece entre los 10 y 15 años de edad y se diferencia de la A-T por la ausencia de telangiectasia y apraxia oculomotora, una alfafetoproteína normal y la presencia frecuente de escoliosis, ausencia de reflejos tendinosos y características anormales en el ECG. . Los individuos con FA manifiestan dificultad para permanecer en un lugar, que se ve mucho mayor al cerrar los ojos (signo de Romberg), que no es tan evidente en aquellos con A–T, aunque aquellos con A–T pueden tener mayor dificultad para permanecer en un lugar con sus ojos se abren. [ cita necesaria ]
Hay otros trastornos raros que pueden confundirse con A-T, ya sea por características clínicas similares, una similitud de algunas características de laboratorio o ambas. Estos incluyen: [ cita necesaria ]
La ataxia-apraxia oculomotora tipo 1 (AOA1) es un trastorno autosómico recesivo similar al A-T al manifestar problemas crecientes de coordinación y apraxia oculomotora, a menudo a una edad similar a la de aquellos que padecen A-T. Es causada por una mutación en el gen que codifica la proteína aprataxina. Los individuos afectados se diferencian de aquellos con A-T por la aparición temprana de neuropatía periférica, al comienzo de su evolución manifiestan dificultad para iniciar los cambios de la mirada y la ausencia de telangiectasia ocular, pero las características de laboratorio son de importancia clave para la diferenciación de los dos. Los individuos con AOA1 tienen una AFP normal, medidas normales de función inmune y después de 10 a 15 años tienen niveles séricos bajos de albúmina. Las pruebas genéticas del gen aprataxina pueden confirmar el diagnóstico. No existe un mayor riesgo de cáncer.
La ataxia-apraxia oculomotora tipo 2 (AOA2) es un trastorno autosómico recesivo también similar al A-T al manifestar problemas crecientes de coordinación y neuropatía periférica, pero la apraxia oculomotora está presente en solo la mitad de los individuos afectados. No se desarrollan telangiectasias oculares. Las anomalías de laboratorio de AOA2 son como A-T y diferentes de AOA1, en cuanto a que tienen un nivel elevado de AFP en suero, pero como AOA1 y a diferencia de A-T, en que tienen marcadores normales de función inmune. Las pruebas genéticas del gen de la senataxina (SETX) pueden confirmar el diagnóstico. No existe un mayor riesgo de cáncer. [ cita necesaria ]
El trastorno similar a la ataxia-telangiectasia (ATLD) es una afección extremadamente rara, causada por una mutación en el gen hMre11 , que podría considerarse en el diagnóstico diferencial de A-T. Los pacientes con ATLD son muy similares a aquellos con A-T al mostrar una ataxia cerebelosa progresiva, hipersensibilidad a la radiación ionizante e inestabilidad genómica. Los raros individuos con ATLD que están bien descritos se diferencian de aquellos con A-T por la ausencia de telangiectasia, niveles normales de inmunoglobulina, un inicio más tardío y una progresión más lenta de los síntomas. Debido a su rareza, aún no se sabe si el ATLD conlleva o no un mayor riesgo de desarrollar cáncer. Debido a que las mutaciones de Mre11 que dañan gravemente la proteína MRE11 son incompatibles con la vida, todos los individuos con ATLD tienen alguna función parcial de la proteína Mre11 y, por lo tanto, es probable que todos tengan sus propios niveles de gravedad de la enfermedad.
El síndrome de rotura de Nijmegen (NBS) es un trastorno genético poco común que tiene una inestabilidad cromosómica similar a la que se observa en personas con A-T, pero los problemas experimentados son bastante diferentes. Los niños con NBS tienen microcefalia significativa, una apariencia facial distintiva, baja estatura y deterioro cognitivo moderado, pero no experimentan ningún deterioro neurológico con el tiempo. Al igual que aquellos con A–T, los niños con NBS tienen una mayor sensibilidad a la radiación, predisposición al linfoma y la leucemia, y algunas medidas de laboratorio de función inmune deteriorada, pero no tienen telangiectasia ocular ni un nivel elevado de AFP . [ cita necesaria ]
Las proteínas expresadas por los genes hMre11 (defectuoso en ATLD) y Nbs1 (defectuoso en NBS) existen en la célula como un complejo, junto con una tercera proteína expresada por el gen hRad50 . Este complejo, conocido como complejo MRN , desempeña un papel importante en la reparación y señalización de daños en el ADN y es necesario para reclutar ATM en los sitios de rotura de la doble cadena del ADN. Mre11 y Nbs1 también son objetivos de fosforilación por la ATM quinasa. Por tanto, la similitud de las tres enfermedades puede explicarse en parte por el hecho de que los productos proteicos de los tres genes mutados en estos trastornos interactúan en vías comunes en la célula.
La diferenciación de estos trastornos suele ser posible mediante características clínicas y pruebas de laboratorio seleccionadas. En los casos en que la distinción no está clara, los laboratorios clínicos pueden identificar anomalías genéticas de ATM, aprataxina y senataxina, y los centros especializados pueden identificar anomalías de las proteínas de genes potencialmente responsables, como ATM, MRE11, nibrina, TDP1, aprataxina y senataxina también. así como otras proteínas importantes para la función ATM, como ATR, DNA-PK y RAD50. [ cita necesaria ]
No se conoce ningún tratamiento que ralentice o detenga la progresión de los problemas neurológicos. [ cita necesaria ]
Todos los individuos con A-T deben someterse al menos a una evaluación inmunológica integral que mida la cantidad y el tipo de linfocitos en la sangre (linfocitos T y linfocitos B), los niveles de inmunoglobulinas séricas (IgG, IgA e IgM) y anticuerpos. respuestas a las vacunas T dependientes (p. ej., tétanos, Hemophilus influenzae b) e independientes de T (polisacárido neumocócico de 23 valencias). En su mayor parte, el patrón de inmunodeficiencia observado en un paciente A-T en una etapa temprana de su vida (a los cinco años) será el mismo patrón observado durante toda la vida de ese individuo. Por lo tanto, no es necesario repetir las pruebas a menos que el individuo desarrolle más problemas de infección. Los problemas de inmunidad a veces pueden superarse mediante la inmunización. Las vacunas contra patógenos respiratorios bacterianos comunes, como Hemophilus influenzae, neumococos y virus de la influenza (la "gripe"), están disponibles comercialmente y a menudo ayudan a estimular las respuestas de anticuerpos, incluso en personas con niveles bajos de inmunoglobulinas. Si las vacunas no funcionan y el paciente continúa teniendo problemas con infecciones, la terapia con gammaglobulina (infusiones intravenosas o subcutáneas de anticuerpos recolectados de individuos normales) puede ser beneficiosa. Un pequeño número de personas con A-T desarrolla una anomalía en la que uno o más tipos de inmunoglobulinas aumentan mucho más allá del rango normal. En algunos casos, los niveles de inmunoglobulinas pueden aumentar tanto que la sangre se vuelve espesa y no fluye adecuadamente. La terapia para este problema debe adaptarse a la anomalía específica encontrada y su gravedad. [ cita necesaria ]
Si aumenta la susceptibilidad de un paciente individual a la infección, es importante reevaluar la función inmune en caso de que se haya producido un deterioro y esté indicada una nueva terapia. Si se producen infecciones en los pulmones, también es importante investigar la posibilidad de una deglución disfuncional con aspiración hacia los pulmones (consulte las secciones anteriores en Síntomas : Enfermedad pulmonar y Síntomas: Alimentación, deglución y nutrición ) .
La mayoría de las personas con A–T tienen recuentos bajos de linfocitos en la sangre. Este problema parece ser relativamente estable con la edad, pero un número raro de personas tiene recuentos de linfocitos que disminuyen progresivamente a medida que envejecen. En la población general, los recuentos de linfocitos muy bajos se asocian con un mayor riesgo de infección. Estas personas desarrollan complicaciones por las vacunas de virus vivos (sarampión, paperas, rubéola y varicela), infecciones virales crónicas o graves, candidiasis de la piel y la vagina e infecciones oportunistas (como la neumonía por pneumocystis). Aunque los recuentos de linfocitos suelen ser igualmente bajos en las personas con A-T, rara vez tienen problemas con infecciones oportunistas. (La única excepción a esa regla es que los problemas con verrugas crónicas o recurrentes son comunes). El número y la función de los linfocitos T deben reevaluarse si una persona con A-T recibe tratamiento con corticosteroides como la prednisona durante más de un año. algunas semanas o recibe tratamiento con quimioterapia para el cáncer. Si los recuentos de linfocitos son bajos en personas que toman ese tipo de medicamentos, se recomienda el uso de antibióticos profilácticos para prevenir infecciones oportunistas. [ cita necesaria ]
Si las pruebas muestran anomalías importantes del sistema inmunológico, un especialista en inmunodeficiencia o enfermedades infecciosas podrá analizar varias opciones de tratamiento. La ausencia de respuestas de inmunoglobulinas o anticuerpos a la vacuna se puede tratar con infusiones de gammaglobulina de reemplazo o se puede controlar con antibióticos profilácticos y minimizar la exposición a la infección. Si la función de los anticuerpos es normal, se deben administrar todas las vacunas infantiles de rutina, incluidas las vacunas de virus vivos (sarampión, paperas, rubéola y varicela). Además, se deben administrar varias vacunas "especiales" (es decir, autorizadas pero no de rutina para niños y adultos jóvenes por lo demás sanos) para disminuir el riesgo de que un paciente A-T desarrolle infecciones pulmonares. El paciente y todos los miembros del hogar deben recibir la vacuna contra la influenza cada otoño. Las personas con A–T menores de dos años deben recibir tres dosis de la vacuna neumocócica conjugada (Prevnar) administradas en intervalos de dos meses. Las personas mayores de dos años que no hayan sido inmunizadas previamente con Prevnar deben recibir dos dosis de Prevnar. Al menos 6 meses después de la última administración de Prevnar y después de que el niño tenga al menos dos años, se debe administrar la vacuna antineumocócica 23 valente. La inmunización con la vacuna neumocócica de 23 valencias debe repetirse aproximadamente cada cinco años después de la primera dosis.
En personas con A–T que tienen niveles bajos de IgA, se deben realizar más pruebas para determinar si el nivel de IgA es bajo o está completamente ausente. Si no existe, existe un riesgo ligeramente mayor de sufrir una reacción a la transfusión. Las pulseras de "Alerta Médica" no son necesarias, pero la familia y el médico de atención primaria deben ser conscientes de que si hay una cirugía electiva que requiere transfusión de glóbulos rojos, las células deben lavarse para disminuir el riesgo de una reacción alérgica.
Las personas con A–T también tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes o inflamatorias crónicas. Este riesgo es probablemente un efecto secundario de su inmunodeficiencia y no un efecto directo de la falta de proteína ATM. Los ejemplos más comunes de tales trastornos en A – T incluyen la trombocitopenia inmune (PTI), varias formas de artritis y vitíligo.
Las infecciones recurrentes de los senos nasales y los pulmones pueden conducir al desarrollo de una enfermedad pulmonar crónica. [22] Estas infecciones deben tratarse con antibióticos adecuados para prevenir y limitar las lesiones pulmonares. Se debe considerar la administración de antibióticos cuando niños y adultos tienen síntomas respiratorios prolongados (más de 7 días), incluso después de lo que se presume fue una infección viral. Para ayudar a prevenir enfermedades respiratorias causadas por patógenos respiratorios comunes, se deben administrar vacunas anuales contra la influenza y vacunas neumocócicas cuando sea apropiado. También se debe considerar el tratamiento con antibióticos en niños con tos crónica productiva de mucosas, aquellos que no responden a técnicas agresivas de limpieza pulmonar y en niños con secreciones mucopurulentas de los senos nasales o del tórax. La tos húmeda también puede estar asociada a aspiración crónica la cual debe descartarse mediante estudios diagnósticos adecuados, sin embargo, la aspiración y las infecciones respiratorias no necesariamente son excluyentes entre sí. En niños y adultos con bronquiectasias, se debe considerar la terapia crónica con antibióticos para retardar la progresión de la enfermedad pulmonar crónica. [ cita necesaria ]
Es posible que sea necesario realizar un cultivo de los senos paranasales para dirigir la terapia con antibióticos. Esto lo puede realizar un especialista en oído, nariz y garganta (ENT). Además, la broncoscopia diagnóstica puede ser necesaria en personas que tienen neumonías recurrentes, especialmente aquellas que no responden o responden de manera incompleta a un tratamiento con antibióticos. [ cita necesaria ]
La eliminación de las secreciones bronquiales es esencial para una buena salud pulmonar y puede ayudar a limitar las lesiones causadas por infecciones pulmonares agudas y crónicas. Los niños y adultos con secreciones bronquiales elevadas pueden beneficiarse de una terapia torácica de rutina utilizando el método manual, un dispositivo a capella o un chaleco de fisioterapia torácica. La fisioterapia torácica puede ayudar a eliminar la mucosa del árbol bronquial inferior, sin embargo, es necesaria una tos adecuada para eliminar las secreciones. En personas que tienen una reserva pulmonar disminuida y tos débil, el uso de un dispositivo insuflador-exsuflador (ayuda para la tos) puede ser útil como terapia de mantenimiento o durante enfermedades respiratorias agudas para ayudar a eliminar las secreciones bronquiales de las vías respiratorias superiores. Sin embargo, primero se debe realizar una evaluación por parte de un especialista en Neumología para valorar adecuadamente la idoneidad del paciente.
Los niños y adultos con tos seca crónica, aumento del trabajo respiratorio (frecuencia respiratoria rápida, dificultad para respirar en reposo o con actividades) y ausencia de un proceso infeccioso que explique los síntomas respiratorios deben ser evaluados para detectar enfermedad pulmonar intersticial u otro proceso intrapulmonar. Se debe considerar la evaluación por un Neumólogo y una tomografía computarizada de tórax en individuos con síntomas de enfermedad pulmonar intersticial o para descartar otros procesos pulmonares no infecciosos. Las personas diagnosticadas con enfermedad pulmonar intersticial pueden beneficiarse de los esteroides sistémicos.
La ingesta oral puede mejorarse enseñando a las personas con A-T cómo beber, masticar y tragar de forma más segura. La idoneidad de los tratamientos para los problemas de deglución debe determinarse tras la evaluación de un experto en el campo de la patología del habla y el lenguaje. Los dietistas pueden ayudar a tratar los problemas de nutrición recomendando modificaciones en la dieta, incluidos alimentos ricos en calorías o complementos alimenticios .
Se recomienda una sonda de alimentación (gastrostomía) cuando ocurre cualquiera de las siguientes situaciones: [71]
La mayoría de los niños con A-T tienen dificultades en la escuela debido a un retraso en el tiempo de respuesta a señales visuales, verbales o de otro tipo, dificultad para hablar y en voz baja ( disartria ), anomalías del control ocular (apraxia oculomotora) y deterioro del control motor fino. A pesar de estos problemas, los niños con A–T a menudo disfrutan de la escuela si se pueden hacer las adaptaciones adecuadas a su discapacidad. La decisión sobre la necesidad de clases de educación especial o ayuda adicional en las clases regulares está muy influenciada por los recursos locales disponibles. Las decisiones sobre la colocación educativa adecuada deben revisarse tan a menudo como las circunstancias lo justifiquen. A pesar de sus numerosos deterioros neurológicos, la mayoría de los individuos con A-T tienen mucha conciencia social y habilidades sociales y, por lo tanto, se benefician de las relaciones sostenidas con sus pares desarrolladas en la escuela. Algunas personas pueden funcionar bastante bien a pesar de sus discapacidades y algunas se han graduado de colegios comunitarios.
Muchos de los problemas encontrados merecerán una atención especial, ya que a menudo están relacionados más con cuestiones de "entradas y salidas" que con deficiencias intelectuales. Los problemas con el control de los movimientos oculares dificultan la lectura de las personas con A-T, aunque la mayoría comprende plenamente el significado y los matices del texto que se les lee. Los retrasos en el inicio del habla y la falta de expresión facial hacen que parezca que no saben las respuestas a las preguntas. La reducción del esfuerzo especializado necesario para responder preguntas y el aumento del tiempo disponible para responder a menudo se ven recompensados por logros reales. Es importante reconocer que la discapacidad intelectual no forma parte regularmente del cuadro clínico de A-T, aunque el rendimiento escolar puede ser subóptimo debido a las muchas dificultades en lectura, escritura y habla. Los niños con A-T suelen ser muy conscientes de su apariencia y se esfuerzan por parecer normales ante sus compañeros y maestros. La vida dentro del cuerpo atáxico puede resultar agotadora. El mayor esfuerzo necesario para mantener las apariencias y el aumento de energía gastada en tonos anormales y movimientos adicionales contribuyen a la fatiga física y mental. En consecuencia, para algunos una jornada escolar más corta produce beneficios reales.
No se ha aprobado ningún medicamento curativo para el tratamiento de las ataxias cerebelosas hereditarias, incluida la ataxia-telangiectasia. [72]
La N-acetil-leucina es un aminoácido modificado administrado por vía oral que IntraBio Inc (Oxford, Reino Unido) está desarrollando como un tratamiento novedoso para múltiples trastornos neurológicos raros y comunes. [73]
La N-acetil-leucina ha recibido múltiples designaciones de medicamento huérfano de la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) [74] y de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) [75] para el tratamiento de diversas enfermedades genéticas, incluida la ataxia-telangiectasia. A la N-acetil-leucina también se le han otorgado designaciones de medicamento huérfano en los EE. UU. y la UE para ataxias cerebelosas hereditarias relacionadas, como las ataxias espinocerebelosas . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) [76] y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). [77]
Los estudios de series de casos publicados han demostrado el beneficio clínico positivo del tratamiento con N-acetil-leucina para diversas ataxias cerebelosas hereditarias. [78] [79]
En 2019 comenzó un ensayo clínico multinacional que investiga la N-Acetil-L-Leucina para el tratamiento de la Ataxia-Telangiectasia. [80]
IntraBio también está realizando dos ensayos clínicos paralelos con N-Acetil-L-Leucina para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C [81] y la gangliosidosis GM2 ( enfermedad de Tay-Sachs y Sandhoff ) [82]. Oportunidades futuras para desarrollar N-Acetil-L- Leucina La leucina incluye la demencia con cuerpos de Lewy , [83] la esclerosis lateral amiotrófica , el síndrome de piernas inquietas , la esclerosis múltiple y la migraña . [84]
La mediana de supervivencia en dos grandes estudios de cohortes fue de 25 y 19 años, con un amplio rango. [85]
La esperanza de vida no se correlaciona bien con la gravedad del deterioro neurológico. [85]
Personas de todas las razas y etnias se ven afectadas por igual. La incidencia en todo el mundo se estima entre 1 en 40.000 y 1 en 100.000 personas. [4] [6]
Un ensayo clínico abierto de fase II que estudió el uso de glóbulos rojos (eritrocitos) cargados con fosfato sódico de dexametasona encontró que este tratamiento mejoraba los síntomas y parecía ser bien tolerado. [86] Este tratamiento utiliza un sistema de administración único de medicamentos mediante el uso de los propios glóbulos rojos del paciente como vehículo de administración del medicamento. [87]
