El herpesvirus humano 6 ( HHV-6 ) es el nombre colectivo común del betaherpesvirus humano 6A (HHV-6A) y del betaherpesvirus humano 6B (HHV-6B). Estos virus estrechamente relacionados son dos de los nueve herpesvirus conocidos que tienen a los humanos como huésped principal. [1]
HHV-6A y HHV-6B son virus de ADN bicatenario dentro de la subfamilia Betaherpesvirinae y del género Roseolovirus . HHV-6A y HHV-6B infectan a casi todas las poblaciones humanas que han sido analizadas. [2]
El HHV-6A se ha descrito como más neurovirulento [3] y, como tal , se encuentra con mayor frecuencia en pacientes con enfermedades neuroinflamatorias como la esclerosis múltiple . [4] Los niveles de HHV-6 (y HHV-7) en el cerebro también están elevados en personas con enfermedad de Alzheimer . [5]
La infección primaria por HHV-6B es la causa de la enfermedad infantil común exantema súbitum (también conocida como roséola infantil o sexta enfermedad). Se transmite de niño a niño. Es poco común que los adultos contraigan esta enfermedad, ya que la mayoría de las personas la padecieron en el jardín de infantes y, una vez contraida, surge la inmunidad y previene una futura reinfección. Además, la reactivación del HHV-6B es común en los receptores de trasplantes, lo que puede causar varias manifestaciones clínicas como encefalitis , supresión de la médula ósea y neumonitis . [6]
Se utilizan diversas pruebas para la detección del HHV-6, algunas de las cuales no diferencian las dos especies. [7]
Ambos virus pueden causar una infección transplacentaria y transmitirse al recién nacido. [8]
Un estudio de 2016 mostró que el 43% de las mujeres con infertilidad inexplicable dieron positivo para HHV-6A en comparación con el 0% en el grupo de control fértil. El HHV-6A se encontró presente en las células epiteliales del endometrio de mujeres con infertilidad inexplicable, pero no en la sangre. En el contexto de la infertilidad, este descubrimiento subraya la importancia de realizar pruebas específicas para detectar el HHV-6A en el entorno uterino, ya que el virus no se detectó en el torrente sanguíneo de los individuos afectados. Por lo tanto, un diagnóstico eficaz requiere pruebas que sean capaces de distinguir entre infecciones activas y latentes por HHV-6A específicamente en el tejido endometrial, lo que destaca la necesidad de métodos de detección viral específicos de tejido para evaluar y tratar la infertilidad asociada con HHV-6A. [9]
Un estudio de 2018 encontró que el 37 % de las mujeres que experimentaron fallas de implantación recurrentes después de FIV/ET tenían HHV-6A en sus biopsias endometriales, en comparación con el 0 % en los grupos de control. [10]
Un estudio de 2019 confirmó la presencia de infección por HHV-6A en el 40% de las mujeres infértiles idiopáticas. Identificar el efecto de la infección por HHV-6A sobre el estado inmunológico del endometrio abre nuevas perspectivas en el cuidado de la fertilidad. Es posible elegir terapias antivirales y enfoques no hormonales para mujeres con infertilidad inexplicable caracterizada por HHV-6A para aumentar su tasa de embarazo. [11]
La siguiente tabla presenta una descripción general completa de varias pruebas de diagnóstico utilizadas para detectar el virus del herpes humano 6 (HHV-6), y detalla su capacidad para distinguir entre infecciones activas y latentes. [12] También incluye información sobre la interpretación de los resultados de las pruebas, identifica a los proveedores que ofrecen estas pruebas e indica qué métodos son adecuados para detectar el HHV-6A en el revestimiento endometrial, una consideración importante para evaluar las posibles causas de infertilidad en las mujeres. La tabla sirve como guía para que los profesionales de la salud seleccionen las pruebas de diagnóstico adecuadas para el HHV-6.
Durante 1986, Syed Zaki Salahuddin, Dharam Ablashi y Robert Gallo cultivaron células mononucleares de sangre periférica de pacientes con SIDA y enfermedades linfoproliferativas . Se documentaron células refractarias, grandes y de vida corta que frecuentemente contenían cuerpos de inclusión intranucleares y/o intracitoplasmáticos. La microscopía electrónica reveló un nuevo virus al que llamaron virus linfotrópico B humano (HBLV). [13] [14]
Poco después de su descubrimiento, Ablashi et al. describieron cinco líneas celulares que pueden ser infectadas por el HBLV recién descubierto. Publicaron que HSB-2, una línea particular de células T, es muy susceptible a la infección. La investigación pionera de Ablashi concluyó sugiriendo que se cambiara el nombre del virus de HBLV a HHV-6, de acuerdo con la clasificación provisional publicada de los virus del herpes. [15] [16]
Años más tarde, el HHV-6 se dividió en subtipos. Las primeras investigaciones (1992) describieron dos variantes muy similares pero únicas: HHV-6A y HHV-6B. La distinción estaba justificada debido a las escisiones únicas de las endonucleasas de restricción, las reacciones de los anticuerpos monoclonales [17] y los patrones de crecimiento. [18]
HHV-6A incluye varias cepas derivadas de adultos y su espectro de enfermedad no está bien definido, aunque algunos creen que es más neurovirulento. [19] [20] El HHV-6B se detecta comúnmente en niños con roséola infantil , ya que es el agente etiológico de esta afección. Dentro de estos dos virus hay una homología de secuencia del 95%. [21]
En 2012, HHV-6A y HHV-6B fueron reconocidos oficialmente como especies distintas. [1]
HHV-6A y HHV-6B fueron reconocidos por el Comité Internacional sobre Taxonomía de Virus (ICTV) como especies distintas en 2012. Los roseolovirus humanos incluyen HHV-6A, HHV-6B y HHV-7. [1]
Herpesvirus fue establecido como género en 1971 en el primer informe del ICTV. Este género constaba de 23 virus divididos en 4 grupos. [22] En 1976, se publicó un segundo informe de ICTV en el que este género se elevaba al nivel familiar: los herpetoviridae . Debido a una posible confusión con virus derivados de reptiles, el nombre de la familia se cambió en el tercer informe (1979) a herpesviridae . En este informe, la familia Herpesviridae se dividió en 3 subfamilias ( alphaherpesvirinae , betaherpesvirinae y gammaherpesvirinae ) y 5 géneros sin nombre; Se reconocieron 21 virus como miembros de la familia. [23]
En 2009 se creó la orden Herpesvirales . Esto fue necesario tras el descubrimiento de que los virus del herpes de peces y moluscos sólo tienen una relación lejana con los de aves y mamíferos. El orden Herpesvirales contiene tres familias, Herpesviridae , que contiene los virus herpes reconocidos desde hace mucho tiempo de mamíferos, aves y reptiles, además de dos nuevas familias: la familia Alloherpesviridae , que incorpora virus herpes de peces óseos y ranas, y la familia Malacoherpesviridae , que contiene virus de moluscos. [24]
En 2012, este orden cuenta actualmente con 3 familias, 4 subfamilias (1 no asignada), 18 géneros (4 no asignados) y 97 especies. [1]
El diámetro de un virión HHV-6 es de unos 2000 angstroms. [14] La porción externa del virión consiste en una membrana bicapa lipídica que contiene glicoproteínas virales y se deriva de la del huésped. Debajo de esta envoltura membranosa hay un tegumento que rodea una cápside icosaédrica , compuesta por 162 capsómeros. La cápside protectora del HHV-6 contiene ADN lineal de doble hebra.
Durante la maduración de los viriones HHV-6, las membranas celulares humanas se utilizan para formar envolturas lipídicas virales (como es característico de todos los virus con envoltura). Durante este proceso, HHV-6 utiliza balsas de lípidos , que son microdominios membranosos enriquecidos con colesterol , esfingolípidos y proteínas ancladas a glicosilfosfatidilinositol . [25] Los primeros investigadores sospecharon que los viriones HHV-6 maduran en el núcleo; algunos incluso publicaron esto incorrectamente, ya que generalizaron y aplicaron al HHV-6 lo que se sabía sobre otros virus. Sin embargo, una investigación publicada en 2009 sugiere que el virus HHV-6 utiliza vesículas derivadas de la red trans-Golgi para su ensamblaje. [25]
El material genético del HHV-6 está compuesto de ADN bicatenario lineal (circular durante una infección activa) que contiene un origen de replicación , dos extremos de repetición directa izquierda y derecha de 8 a 10 kb y un segmento único de 143 a 145 kb. . [27]
El origen de la replicación (a menudo denominado "oriLyt" en la literatura) es donde comienza la replicación del ADN. [26] Los extremos de repetición directa (DR L y DR R ) poseen una secuencia TTAGGG repetida, idéntica a la de los telómeros humanos . La variabilidad en el número de repeticiones teloméricas se observa en el rango de 15 a 180. [28] [29] Estos extremos también contienen señales de escisión y empaquetamiento de pac-1 y pac-2 que se conservan entre los herpesvirus.
El segmento único contiene siete bloques genéticos centrales principales (U27–U37, U38–U40, U41–U46, U48–U53, U56–U57, U66EX2–U77 y U81–U82), [26] que también es característico de los herpesvirus. Estos genes conservados codifican proteínas que participan en la replicación, escisión y empaquetamiento del genoma viral en un virión maduro. [28] Además, codifican una serie de proteínas inmunomoduladoras. El segmento único también posee un bloque de genes (U2-U19) que se conservan entre HHV-6, HHV-7 y citomegalovirus (los betaherpesvirus). Varios genes de segmento únicos están asociados, por ejemplo, con la familia HCMV US22 ( InterPro : IPR003360 ). La siguiente tabla describe algunas de sus propiedades conocidas. [26]
Cuando un virión HHV-6 extracelular se encuentra con células humanas, se encuentra con el grupo de diferenciación de proteínas del receptor humano 46 ( CD46 ), que desempeña un papel en la regulación del sistema del complemento. La proteína CD46 posee una única región variable, como resultado de un empalme alternativo . Como tal, existen al menos catorce isoformas de CD46, todas las cuales se unen a HHV-6a. [33]
La región extracelular de CD46 contiene cuatro repeticiones cortas de consenso de aproximadamente 60 aminoácidos que se pliegan en un dominio de barril beta compacto rodeado de bucles flexibles. [28] Como se ha demostrado para CD46 con otros ligandos, la estructura de la proteína CD46 se linealiza al unirse a HHV-6. Si bien aún no se ha determinado su interacción precisa, se ha demostrado que el segundo y tercer dominio SCR son necesarios para la unión al receptor HHV-6 y la entrada celular.
Mori et al. Identificaron por primera vez el producto genético gQ1, una glicoproteína exclusiva del HHV-6, y descubrieron que forma un complejo con las glicoproteínas gH y gL. [17] [34] Creían que este complejo heterotrímero servía como ligando viral para CD46. [27] Poco después, se identificó otra glicoproteína llamada gQ2 y se descubrió que era parte del complejo de ligando gH/gL/gQ1, formando un heterotetrámero que se identificó positivamente como el ligando viral CD46. [34] El proceso exacto de entrada aún no se comprende bien.
Las glándulas salivales han sido descritas como un reservorio in vivo de la infección por HHV-6. [28]
Los investigadores [35] realizaron un estudio para demostrar que las células T son altamente infectables por HHV-6.
Durante el año 2011, investigadores de los Institutos Nacionales de Salud intentaron dilucidar el método entonces desconocido mediante el cual el HHV-6a ingresa al sistema nervioso. Para ello, realizaron autopsias del cerebro de unos 150 sujetos. Cuando se analizaron varias regiones anatómicas para determinar su carga viral, se encontró que los tejidos olfativos tenían el mayor contenido de HHV-6. Llegaron a la conclusión de que estos tejidos son el punto de entrada del HHV-6a. [21]
Los resultados anteriores son consistentes con los de estudios previos que involucraron al HSV-1 (y varios otros virus), que también se disemina al SNC a través del tejido olfativo. [36]
Los investigadores también plantearon la hipótesis de que las células envolventes olfativas (OEC), un grupo de células gliales especializadas que se encuentran en la cavidad nasal, pueden tener un papel en la infectividad del HHV-6. [21] Sospecharon esta asociación como resultado de que las OEC tienen propiedades similares a las de los astrocitos , otro tipo de célula glial que se identificó previamente como susceptible a la infección por HHV-6. [37] La investigación continuó infectando OEC in vitro con ambos tipos de HHV-6. Al final, sólo los OEC en los que se utilizó HHV-6a dieron positivo en signos de síntesis viral de novo, como también es característico de los astrocitos. [37]
Una vez dentro se han descrito dos resultados: infecciones activas e inactivas.
Las infecciones activas implican que el genoma dsDNA lineal circule mediante enlaces covalentes de extremo a extremo. Este proceso se informó por primera vez para el virus del herpes simple . [29] Una vez circularizado, HHV-6 comienza a expresar lo que se conoce como genes "tempranos inmediatos". Se cree que estos productos genéticos son activadores de la transcripción [7] y pueden regularse mediante la expresión de microARN virales . [31] Luego se produce la expresión posterior de "genes tempranos" que activa, por ejemplo, las ADN polimerasas virales . Los genes tempranos también participan en la replicación del círculo rodante que sigue. [28]
La replicación del HHV-6 da como resultado la formación de concatémeros , que son moléculas largas que contienen varias repeticiones de una secuencia de ADN. [38] Estos concatémeros largos luego se escinden entre las regiones pac-1 y pac-2 para empaquetar el genoma en viriones individuales. [29]
No todas las células recién infectadas comienzan a replicarse en círculos rodantes. Los herpesvirus pueden entrar en una etapa latente e infectar de forma inactiva a su huésped humano. Desde su descubrimiento en 1993, este fenómeno se ha encontrado entre todos los betaherpesvirus . [39]
Otros betaherpesvirus establecen la latencia como un episoma nuclear , que es una molécula de ADN circular (análoga a los plásmidos ). Para HHV-6, se cree que la latencia se produce exclusivamente mediante la integración de repeticiones teloméricas virales en regiones subteloméricas humanas. [20] Sólo se sabe que otro virus, el virus de la enfermedad de Marek , alcanza la latencia de esta manera. [7] Este fenómeno es posible como resultado de las repeticiones teloméricas que se encuentran dentro de los extremos de repetición directa del genoma de HHV-6.
El extremo de repetición directa derecha se integra entre 5 y 41 repeticiones de telómeros humanos, y lo hace preferentemente en el extremo proximal [40] de los cromosomas 9, 17, 18, 19 y 22, pero ocasionalmente también se ha encontrado en los cromosomas 10 y 11. [38] Se sospecha que casi 70 millones de personas son portadoras del HHV-6 cromosómicamente integrado. [20] [38]
Varios genes expresados por HHV-6 son exclusivos de su etapa de latencia inactiva. Estos genes implican mantener el genoma y evitar la destrucción de la célula huésped. [40] Por ejemplo, se cree que la proteína U94 reprime genes que participan en la lisis celular (apoptosis) y también puede ayudar en la integración telomérica. [28] Una vez almacenado en los telómeros humanos, el virus se reactiva de forma intermitente. [40]
No se conocen bien los desencadenantes específicos de la reactivación. Algunos investigadores han sugerido que podrían estar implicados lesiones, estrés físico o emocional y desequilibrios hormonales. [41]
Los investigadores descubrieron en 2011 que la reactivación puede desencadenarse positivamente in vitro mediante inhibidores de la histona desacetilasa . Una vez que comienza la reactivación, se inicia el proceso del círculo rodante y se forman concatémeros como se describe anteriormente. [28]
Un estudio publicado en The Journal of Infectious Diseases en 2024 investigó la reactivación del herpesvirus humano 6 hereditario cromosómicamente integrado (iciHHV-6B) en un receptor de trasplante de hígado y su impacto en el injerto. La investigación, realizada por Hannolainen et al., utilizó secuenciación de captura híbrida y diversas técnicas moleculares para analizar las secuencias virales y la respuesta inmune del huésped. Los hallazgos demostraron una replicación activa de iciHHV-6B y una activación inmune significativa, lo que sugiere el impacto patológico de la reactivación viral en los resultados del trasplante. El estudio enfatiza la importancia de monitorear la reactivación de iciHHV-6 en pacientes trasplantados. [42]
El herpesvirus humano 6 vive principalmente en humanos y, si bien las variantes del virus pueden causar enfermedades de leves a mortales, pueden vivir de forma comensal en su huésped. [18] Se ha demostrado que HHV-6 fomenta la progresión del VIH-1 tras la coinfección en células T. [43] HHV-6 regula positivamente la expresión del receptor primario del VIH CD4, ampliando así la gama de células susceptibles al VIH. Varios estudios también han demostrado que la infección por HHV-6 aumenta la producción de citocinas inflamatorias que mejoran la expresión in vitro del VIH-1, como TNF-alfa, [44] IL-1 beta e IL-8. [45] Un estudio in vivo más reciente muestra que la coinfección por HHV-6A acelera drásticamente la progresión del VIH al SIDA en macacos con cola de cerdo. [46]
También se ha demostrado que el HHV-6 transactiva el virus de Epstein-Barr. [36]
Los humanos adquieren el virus a una edad temprana, algunos incluso antes del mes de edad. Las infecciones primarias por HHV-6 representan hasta el 20% de las visitas infantiles a urgencias por fiebre en los Estados Unidos [47] [48] y se asocian con varias complicaciones más graves, como encefalitis , linfadenopatía , miocarditis y mielosupresión . La prevalencia del virus en el cuerpo aumenta con la edad (las tasas de infección son más altas entre los bebés de entre 6 y 12 meses) y se plantea la hipótesis de que esto se debe a la pérdida de anticuerpos maternos en el niño que lo protegen de las infecciones. . [18]
Existen inconsistencias con las correlaciones entre la edad y la seropositividad: según algunos informes, hay una disminución de la seropositividad con el aumento de la edad, mientras que algunos no indican una disminución significativa y otros informan una mayor tasa de seropositividad en personas de 62 años o más. Después de la infección primaria, la latencia se establece en las glándulas salivales, las células madre hematopoyéticas y otras células, y existe durante toda la vida del huésped.
Se sabe que el virus está muy extendido en todo el mundo. Se ha informado una tasa de infección por HHV-6 de 64 a 83% a los 13 meses de edad en países como Estados Unidos, Reino Unido, Japón y Taiwán. [18] [49] Los estudios han encontrado que la seroprevalencia varía "de aproximadamente el 39 al 80% entre poblaciones adultas étnicamente diversas de Tanzania, Malasia, Tailandia y Brasil". [18] No existen diferencias significativas entre los grupos étnicos que viven en la misma ubicación geográfica ni entre sexos. Si bien el HHV-6B está presente en casi todas las poblaciones del mundo, el HHV-6A parece ser menos frecuente en Japón, América del Norte y Europa. [18]
Se cree que la transmisión ocurre con mayor frecuencia a través del vertido de partículas virales en la saliva. Tanto el HHV-6B como el HHV-7 se encuentran en la saliva humana, siendo el primero con menor frecuencia. Los estudios informan tasas variables de prevalencia del HHV-6 en la saliva (entre 3 y 90%), [18] y también han descrito las glándulas salivales como un reservorio in vivo del HHV-6. El virus infecta las glándulas salivales, establece estado de latencia y se reactiva periódicamente para propagar la infección a otros huéspedes. [28]
También se ha descrito la transmisión vertical , que ocurre en aproximadamente el 1% de los nacimientos en los Estados Unidos. [7] [50] Esta forma es fácilmente identificable ya que el genoma viral está contenido dentro de cada célula de un individuo infectado.
El diagnóstico de la infección por HHV-6 se realiza tanto por métodos serológicos como directos. La técnica más destacada es la cuantificación del ADN viral en sangre, otros fluidos corporales y órganos mediante PCR en tiempo real . [51]
La presentación clásica de la infección primaria por HHV-6b es como exantema súbitum (ES) o "roséola", que presenta una temperatura alta que dura de 3 a 5 días seguida de una erupción en el torso, el cuello o la cara y, a veces, convulsiones febriles; sin embargo, el Los síntomas no siempre están presentes juntos. Sin embargo, un estudio (1997) indicó que la erupción no es una característica distintiva de la infección por HHV-6, con tasas similares a las de infecciones no relacionadas con HHV-6 (10 a 20% de los niños febriles en ambos grupos). Las infecciones por HHV-6 se presentan con mayor frecuencia con temperaturas altas (más de 40 °C), a una tasa de alrededor de dos tercios en comparación con menos de la mitad en los pacientes sin HHV-6. Se observaron diferencias igualmente significativas en el malestar, la irritabilidad y la inflamación de la membrana timpánica. [18]
La infección primaria en adultos tiende a ser más grave. [18]
El diagnóstico del virus, en particular del HHV-6B, es vital para el paciente debido a los efectos adversos de la infección. Los síntomas que apuntan a esta infección, como las erupciones cutáneas, pasan desapercibidos en los pacientes que reciben antibióticos porque pueden malinterpretarse como un efecto secundario del medicamento. [18] Además del exantema súbitum, se sabe que el HHV-6B está asociado con hepatitis, convulsiones febriles y encefalitis.
El virus se reactiva periódicamente desde su estado latente, siendo detectable el ADN del HHV-6 en entre el 20% y el 25% de los adultos sanos en los Estados Unidos. En entornos inmunocompetentes, estas reactivaciones suelen ser asintomáticas, pero en personas inmunodeprimidas pueden haber complicaciones graves. La reactivación del HHV-6 causa una enfermedad grave en los receptores de trasplantes y puede provocar el rechazo del injerto, a menudo junto con otros betaherpesviridae. Del mismo modo, en el VIH/SIDA , las reactivaciones del HHV-6 provocan infecciones diseminadas que provocan enfermedades en los órganos terminales y la muerte. Aunque hasta el 100% de la población está expuesta (seropositiva) al HHV-6, la mayoría hacia los 3 años de edad, existen casos raros de infecciones primarias en adultos. En los Estados Unidos, estos se han relacionado más con el HHV-6a, que se cree que es más patógeno y más neurotrópico y se ha relacionado con varios trastornos relacionados con el sistema nervioso central .
Se ha informado sobre el HHV-6 en pacientes con esclerosis múltiple [52] y se le ha implicado como cofactor en varias otras enfermedades, incluido el síndrome de fatiga crónica , [53] el SIDA , [54] y la epilepsia del lóbulo temporal . [55]
La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno autoinmune e inflamatorio del sistema nervioso que provoca la desmielinización de los axones del cerebro y la médula espinal. El primer estudio para investigar específicamente la desmielinización relacionada con el HHV-6 apareció en la literatura durante 1996, cuando un niño de 19 meses previamente sano desarrolló encefalopatía aguda . Los niveles de proteína básica de mielina estaban elevados en su líquido cefalorraquídeo , lo que sugiere que se estaba produciendo desmielinización. [56] Este vínculo casi se olvidó, hasta cuatro años después, cuando se publicó un estudio relacionado con la EM que mostraba una prevalencia del HHV-6 del 90% entre los tejidos cerebrales desmielinizados. En comparación, sólo el 13% de los tejidos cerebrales sanos poseían el virus. [57]
La hipótesis del mimetismo molecular, en la que las células T esencialmente confunden una proteína viral HHV-6 con una proteína básica de mielina, apareció por primera vez en esta época. Al principio del desarrollo de esta hipótesis (2002), los investigadores italianos utilizaron la variante HHV-6a junto con la proteína básica de mielina bovina para generar líneas de células T con reacción cruzada. Estos se compararon con las células T de individuos con EM y con las de controles, y no se encontraron diferencias significativas entre los dos. Sus primeras investigaciones sugirieron que el mimetismo molecular puede no ser un mecanismo implicado en la EM. [58]
Siguieron varios estudios similares. Un estudio de octubre de 2014 respaldó el papel de la infección prolongada por HHV-6 con desmielinización en enfermedades neurológicas progresivas. [59]
El síndrome de fatiga crónica (SFC) es una enfermedad debilitante [60] cuya causa se desconoce. Los pacientes con SFC tienen hallazgos neurológicos, inmunológicos y metabólicos anormales.
Para muchos, pero no todos, los pacientes que cumplen los criterios del SFC, la enfermedad comienza con un síndrome agudo de tipo infeccioso. Los casos de SFC pueden aparecer tras infecciones bien documentadas por varios agentes infecciosos. [61] Un estudio de 259 pacientes con una enfermedad "similar al SFC" publicado poco después de que se descubriera el HHV-6 utilizó cultivos de linfocitos primarios para identificar personas con replicación activa del HHV-6. Dicha replicación activa se encontró en el 70% de los pacientes frente al 20% de los sujetos de control ( ). [62] La pregunta planteada pero no respondida por este estudio fue si la enfermedad causó una deficiencia inmune sutil que condujo a la reactivación del HHV-6, o si la reactivación del HHV-6 condujo a los síntomas de la enfermedad.
Estudios posteriores que emplean sólo técnicas serológicas que no distinguen la infección activa de la latente han producido resultados mixtos: la mayoría, pero no todos, han encontrado una asociación entre el SFC y la infección por HHV-6. [61] [63] [64]
Otros estudios han empleado ensayos que pueden detectar infección activa: cultivo celular primario, PCR de suero o plasma, o ensayos de anticuerpos de antígeno temprano IgM. La mayoría de estos estudios han demostrado una asociación entre el SFC y la infección activa por HHV-6, [63] [65] [66] [67] [68] [69] aunque algunos no lo han hecho. [64] [70]
En resumen, la infección activa por HHV-6 está presente en una fracción sustancial de pacientes con SFC. Además, se sabe que el HHV-6 infecta células del sistema nervioso y del sistema inmunológico, sistemas de órganos con anomalías demostrables en el SFC. A pesar de esta asociación, aún no se ha demostrado que la infección reactivada por HHV-6 sea una causa de SFC.
La tiroiditis de Hashimoto es la enfermedad tiroidea más común y se caracteriza por un abundante infiltrado de linfocitos y deterioro de la tiroides. Investigaciones recientes sugieren un papel potencial del HHV-6 (posiblemente variante A) en el desarrollo o desencadenamiento de la tiroiditis de Hashimoto. [71]
Se ha estudiado el papel del HHV-6 durante el embarazo que provoca inflamación en la cavidad amniótica . [72]
Se encontró ADN de HHV-6A en el endometrio de casi la mitad de un grupo de mujeres infértiles, pero en ninguna del grupo de control fértil. También se encontraron células asesinas naturales específicas para HHV-6A y altos niveles uterinos de ciertas citocinas en el endometrio de las mujeres infértiles positivas para HHV-6A. Los autores sugieren que el HHV-6A puede resultar un factor importante en la infertilidad femenina . [73]
Se han identificado muchos virus oncogénicos humanos. Por ejemplo, el HHV-8 está relacionado con el sarcoma de Kaposi , [74] el virus de Epstein-Barr con el linfoma de Burkitt y el VPH con el cáncer de cuello uterino . De hecho, la Organización Mundial de la Salud estimó (2002) que el 17,8% de los cánceres humanos eran causados por infecciones. [75] Los métodos típicos mediante los cuales los virus inician la oncogénesis implican suprimir el sistema inmunológico del huésped, causar inflamación o alterar genes.
El HHV-6 se ha detectado en linfomas , leucemias , cánceres de cuello uterino y tumores cerebrales . [19] Se ha demostrado que varias líneas celulares de meduloblastoma , así como células de otros tumores cerebrales, expresan el receptor CD46. También se ha identificado ADN viral en muchos otros tejidos cerebrales no patológicos, pero los niveles son más bajos. [19]
La proteína P53 humana funciona como supresor de tumores. Las personas que no producen adecuadamente esta proteína experimentan una mayor incidencia de cáncer, fenómeno conocido como síndrome de Li-Fraumeni . Uno de los productos genéticos del HHV-6, la proteína U14, se une a P53 y lo incorpora a los viriones . Otro producto genético, la proteína ORF-1, también puede unirse e inactivar P53. Incluso se ha demostrado que las células que expresan el gen ORF-1 producen fibrosarcomas cuando se inyectan en ratones. [19]
Se ha demostrado que otro producto del HHV-6, la proteína temprana inmediata U95, se une al factor nuclear kappa B. La desregulación de este factor está asociada con el cáncer. [19]
Se ha informado tres veces de inflamación ocular inducida por HHV-6. Los tres se notificaron en personas de edad avanzada, dos durante 2007 y uno durante 2011. Los dos primeros se notificaron en Japón y Francia, el más reciente en Japón. [76] [77] [78]
Se creía que habían ocurrido como resultado de una reactivación, ya que los niveles de anticuerpos IgM anti-HHV-6 eran bajos. [78]
La epilepsia del lóbulo temporal mesial se asocia con la infección por HHV-6. Dentro de esta región del cerebro existen tres estructuras: la amígdala , el hipocampo y la circunvolución parahipocampal . La epilepsia del lóbulo temporal mesial (MTLE) es la forma más común de epilepsia crónica y su mecanismo subyacente no se comprende completamente. [79]
Los investigadores informan consistentemente haber encontrado ADN de HHV-6 en tejidos que fueron extraídos de pacientes con MTLE. Los estudios han demostrado una tendencia del HHV-6 a agregarse en el lóbulo temporal, [80] con las concentraciones más altas en los astrocitos del hipocampo. [79]
Sin embargo, un grupo de investigadores concluyó finalmente que el HHV-6 podría no estar implicado en la MTLE relacionada con la esclerosis temporal mesial. [81]
El virus es una causa común de disfunción hepática e insuficiencia hepática aguda en receptores de trasplantes de hígado y recientemente se ha relacionado con necrosis confluente periportal. Además, el ADN del HHV-6 suele ser detectable sólo en los tejidos de la biopsia, ya que los niveles de ADN caen por debajo del nivel de detección en sangre en casos persistentes. [82]
No existen productos farmacéuticos aprobados específicamente para tratar la infección por HHV-6, aunque el uso de tratamientos con citomegalovirus ( valganciclovir , ganciclovir , [83] cidofovir y foscarnet ) ha mostrado cierto éxito. [7] Estos medicamentos se administran con la intención de inhibir la polimerización adecuada del ADN compitiendo con los nucleótidos de desoxitrifosfato [83] o inactivando específicamente las ADN polimerasas virales. [2]
Encontrar un tratamiento puede resultar difícil cuando se produce la reactivación del HHV-6 después de una cirugía de trasplante porque los medicamentos para trasplantes incluyen inmunosupresores. [84]
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