Las células T gamma delta ( células T γδ ) son células T que tienen un receptor de células T (TCR) γδ en su superficie. La mayoría de las células T son células T αβ (alfa beta) con TCR compuestos por dos cadenas de glicoproteínas llamadas cadenas de TCR α (alfa) y β (beta). Por el contrario, las células T γδ tienen un TCR que está formado por una cadena γ (gamma) y una cadena δ (delta). Este grupo de células T suele ser menos común que las células T αβ. Su mayor abundancia se encuentra en la mucosa intestinal , dentro de una población de linfocitos conocidos como linfocitos intraepiteliales (IEL). [1]
Las moléculas antigénicas que activan las células T γδ se desconocen en gran medida. Las células T γδ son peculiares porque no parecen requerir procesamiento de antígenos ni presentación de epítopos peptídicos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) , aunque algunas reconocen moléculas de MHC de clase Ib . Se cree que las células T γδ tienen un papel destacado en el reconocimiento de antígenos lipídicos . Son de naturaleza invariante. Pueden desencadenarse por señales de alarma como las proteínas de choque térmico (HSP).
Existe una subpoblación de células T γδ dentro del compartimento epidérmico de la piel de los ratones. Originalmente denominadas células epidérmicas dendríticas Thy-1+ (Thy1+DEC), [2] estas células se conocen más comúnmente como células T epidérmicas dendríticas (DETC). Los DETC surgen durante el desarrollo fetal y expresan un receptor de células T Vγ3 Vδ1 invariante y canónico (usando la nomenclatura de Garman). [3]
Las condiciones que conducen a las respuestas de las células T γδ no se comprenden completamente, y los conceptos actuales de ellas como "primera línea de defensa", "células reguladoras" o "puente entre las respuestas innatas y adaptativas" [1] sólo abordan facetas de sus funciones. comportamiento complejo. De hecho, las células T γδ forman un sistema linfocitario completo que se desarrolla bajo la influencia de otros leucocitos en el timo y en la periferia. Cuando maduran, se convierten en subconjuntos funcionalmente distintos que obedecen sus propias reglas (en su mayoría desconocidas) y tienen innumerables efectos directos e indirectos sobre los tejidos sanos y las células inmunes, los patógenos y los tejidos que soportan infecciones, y las respuestas del huésped a ellas.
Al igual que otros subconjuntos de células T "no convencionales" que portan TCR invariantes, como las células T asesinas naturales restringidas a CD1d , las células T γδ exhiben varias características que las colocan en el límite entre el sistema inmunológico innato, más primitivo evolutivamente , que permite una rápida respuesta beneficiosa a una variedad de agentes extraños y el sistema inmunológico adaptativo , donde las células B y T coordinan una respuesta inmune más lenta pero altamente específica de antígeno que conduce a una memoria duradera contra desafíos posteriores del mismo antígeno.
Las células T γδ pueden considerarse un componente de la inmunidad adaptativa porque reorganizan los genes TCR para producir diversidad de unión y pueden desarrollar un fenotipo de memoria. Sin embargo, los diversos subconjuntos también pueden considerarse parte de la inmunidad innata [4] en la que un TCR específico puede funcionar como un receptor de reconocimiento de patrones . [5] Por ejemplo, según este paradigma, un gran número de células T (humanas) Vγ9/Vδ2 responden en cuestión de horas a moléculas comunes producidas por microbios, y las células T intraepiteliales Vδ1 altamente restringidas responderán a células epiteliales estresadas que llevan centinelas de peligro.
Trabajos recientes han demostrado que las células T humanas Vγ9/Vδ2 también son capaces de fagocitosis, una función que antes era exclusiva de las células del linaje mieloide innato, como los neutrófilos, los monocitos y las células dendríticas [6]. Esto proporciona evidencia adicional de que la biología de las células T γδ abarca tanto Respuestas inmunes innatas y adaptativas.
Recientemente, se creía que las células T γδ17 sólo eran capaces de producir IL-17 en infecciones agudas. Recientemente se descubrió que las células T γδ17 pueden producir IL-17 incluso cuando no se induce la respuesta inmune. Es probable que estas células se generen a partir de timocitos γδ fetales y, a medida que salen del timo, progresarán a tejidos no linfoides como los pulmones, la cavidad peritoneal, la dermis, la lengua y el útero. [7]
La γδ17 T que se acumulará en el tejido adiposo (dermis) no sólo controlará la homeostasis de las células T reguladoras sino también una termogénesis adaptativa , por lo que son capaces de controlar el mantenimiento de la temperatura corporal central. [8] Utilizando ratones envejecidos como modelo, se han reconocido recientemente los mecanismos moleculares y celulares que actúan en circunstancias de termoneutralidad ( estado estacionario ) o después de la exposición al frío.
Cuando los ratones están en estado estacionario , la IL-17 producida por las células T γδ17 estimulará las células estromales que expresan el receptor de IL-17 para producir IL-33 in vivo y, por lo tanto, proporcionará un enlace molecular a las células T reg que expresan la IL-33. 33 receptor ST2 en el tejido adiposo, por lo que las células Treg ST2+ se acumularán y esto conducirá al mantenimiento de la homeostasis tisular. Este hallazgo reciente explica el mecanismo por el cual la cantidad de células T reg aumenta continuamente durante el envejecimiento. Por otro lado, se ha demostrado que tras exponer a los ratones al frío, la producción de TNF e IL-17 actuará sobre los adipocitos desacoplando la proteína UCP1 , necesaria para inducir un programa termogénico dependiente de UCP1. [9]
La enfermedad autoinmune resulta de una respuesta anormal del sistema inmunológico . Durante dicha enfermedad está presente la producción de autoanticuerpos o células T autorreactivas. El papel de las células T γδ en las enfermedades autoinmunes es ayudar a las células B a producir autoanticuerpos, a través de citocinas proinflamatorias . IL-17A es importante para el desarrollo y la progresión de enfermedades autoinmunes. Las fuentes principales son las células T Th17 CD4+ αβ, pero el subconjunto de células T γδ también desempeña un papel en la patogénesis y regulación autoinmune, porque contribuyen a la producción de IL-17A y otras quimiocinas . También interactúan con otras células inmunes innatas y adaptativas y modulan sus funciones. Las células T γδ mejoran o suprimen la inflamación, según el sitio y la etapa de la enfermedad. Se elevan desde la periferia y pueden acumularse en el tejido inflamado. Estas células T pueden activarse sin el ligando TCR ; pueden inducir inflamación en enfermedades autoinmunes muy rápidamente. [10]
Las células T γδ tienen asociación clínica con muchas enfermedades autoinmunes.
Las células T γδ son un subconjunto importante de células T de linfocitos intraepiteliales (IEL) presentes en la capa epitelial de la mucosa . Regulan las funciones inmunosupresoras de los IEL y desempeñan un papel en el desarrollo de la tolerancia. Estas células T protectoras γδ promueven la reparación de tejidos y la curación celular. Los patógenos y otros estímulos inflamatorios provocan la producción de ácido retinoico por parte de las células dendríticas , que induce a las células T γδ a producir IL-22 . Esta citocina es responsable de la producción de péptidos antimicrobianos mediada por células y de la reparación de tejidos.
Por otro lado, las células T γδ patógenas producen IL-17 . Esta citocina induce la diferenciación de las células Th17, y la producción de IL-12 e IL-23 mediada por células dendríticas promueve la diferenciación de las células Th17 a células Th1, que producen IFN-γ. Las metaloproteinasas de matriz y el NO están presentes en el daño tisular inflamado y degradan la membrana basal , lo que lleva al desarrollo de EII. [11]
La diabetes Tipo 1 es una enfermedad autoinmune en la que las células T autorreactivas dañan las células β del páncreas , que producen insulina . Hay infiltración de células inmunes tanto innatas como adaptativas en el páncreas. Los estudios en ratones demostraron que las células T γδ desempeñan un papel en la patogénesis de la diabetes tipo 1. Se infiltran en los islotes e incluso pueden cooperar con las células T αβ para inducir la diabetes tipo 1. [12]
La AR es una enfermedad autoinmune crónica causada por la acumulación de células T autorreactivas, que son inducidas por la inflamación en el líquido sinovial y las articulaciones. Los pacientes con AR tienen un mayor número de células T γδ que producen IL-17 . Conduce a la producción de citocinas inflamatorias por neutrófilos , macrófagos y fibroblastos , y de RANKL por osteoblastos (RANKL provoca la conversión de precursores en osteoclastos ). Las metaloproteinasas de matriz y las catepsinas inducidas por citoquinas inflamatorias, junto con RANKL, causan erosión de huesos y cartílagos , lo que conduce al desarrollo de AR. [11]
Las células T γδ participan en el desarrollo de esta enfermedad autoinmune. Son citotóxicos contra los oligodendrocitos , células que participan en la mielinización de los axones . Los pacientes tienen un mayor número de células T γδ en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo , y estas células se acumulan en áreas desmielinizadas del SNC y forman placas . En los modelos de ratones, se identificaron diferentes subconjuntos de células T γδ. Los más abundantes fueron los que producían IL-17. IL-17 induce células Th17 y la respuesta Th17. [10]
La psoriasis es una de las enfermedades autoinmunes en las que las células T γδ junto con Th1 y Th17 desempeñan un papel esencial en el desarrollo de la enfermedad. En respuesta a la IL-23, las células T gamma adiposas producirán IL-17, y esta interleucina promueve el desarrollo y la progresión de la psoriasis . [13] También se ha demostrado que las células T Vγ9Vδ2 en pacientes con psoriasis participan en el desarrollo de la enfermedad. [14] El número de células T Vγ9Vδ2 aumenta en las lesiones cutáneas de pacientes con psoriasis, pero disminuye en la sangre. Este hallazgo indica la redistribución de las células T Vγ9Vδ2 desde la sangre al compartimento de la piel en la psoriasis. La gravedad de la psoriasis se asocia con un nivel más bajo de células T γ9Vδ2 en la circulación, por lo que una terapia antipsoriásica exitosa conduce a un aumento de células T Vγ9Vδ2 periféricas. El principal resultado es que la medición de estas células en la sangre y en las lesiones cutáneas puede utilizarse como marcador para seguir la progresión de la psoriasis.
El reconocimiento de antígenos no restringido por el MHC y la alta secreción de citoquinas de las células T γδ sugieren que estas células pueden ser efectivas en la inmunoterapia contra el cáncer . [15] Los ensayos en numerosos tipos de cáncer ( carcinoma renal , leucemia , [15] cáncer de pulmón ) demostraron que son tolerados y seguros, pero algunos estudios informan que las células T γδ causan el desarrollo del cáncer [16], por ejemplo, mediante la producción de IL-17 en el microambiente tumoral , que promueve la angiogénesis y el crecimiento celular [17] o porque su capacidad para aumentar el número de células supresoras derivadas de mieloides . [18] Por lo tanto, la eficacia de la inmunoterapia basada en células T γδ es limitada. Su naturaleza invariante implica que las inmunoterapias que dependen de ellos no requerirían personalización para pacientes individuales. [19]
Las células T γδ se pueden dividir en células efectoras y reguladoras:
Después de infiltrarse en un tumor como respuesta a las quimiocinas producidas por monocitos y macrófagos , las células T γδ interactúan con moléculas inducidas por el estrés en las células tumorales y secretan moléculas citotóxicas, citocinas inflamatorias y activan células de inmunidad adaptativa . [20] También pueden lisar células tumorales mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) (mediante la unión de la región Fc de IgG depositada en las células tumorales). Las células T γδ secretan IFN-γ e IL-17 , lo que conduce a una mayor expresión de MHC-I , una regulación positiva de los linfocitos T citotóxicos y la inducción de una respuesta antitumoral. Las células T γδ también interactúan con las CD y desarrollan una respuesta Th1 .
Las células T γδ desempeñan un papel regulador y supresor en la expresión TME de factores de transcripción ( FoxP3 , Helios ) y la interacción CD86-CTLA-4 entre las APC y las células T γδ. También dañan las células inmunes efectoras (células T DC, NK, iNKT, CD8+) a través de IL-4 , IL-10 y TGF-β . Además, la IL-17 secretada por las células T γδ tiene un papel protumogénico ( angiogénesis mejorada , reclutamiento de macrófagos , expansión y polarización de los neutrófilos y su supresión de las células T CD8+ ). [21]
Esta tabla resume la nomenclatura de las cadenas Vγ de ratón e indica los anticuerpos monoclonales que se utilizan a menudo para identificar estas cadenas. Este sistema se ha descrito mejor en la cepa C57BL/6 y podría no aplicarse bien a otras cepas. Se utilizan dos sistemas de nomenclatura (Heilig; Garman) y muchos escritores no indican qué sistema utilizan. Por ejemplo, el IMGT (Sistema Internacional de Información sobre Inmunogenética) utiliza la notación Heilig, pero no indica este hecho en su sitio web. [ cita necesaria ] Esta tabla se refiere a segmentos del gen Vγ de cadena variable y a anticuerpos monoclonales que detectan las cadenas de proteína Vγ correspondientes. Tenga en cuenta que la nomenclatura propuesta por Adrian Hayday no se utiliza ampliamente, [ cita necesaria ] dejando una confusión considerable en la literatura. Una ventaja y una debilidad de la nomenclatura de Hayday es que se basa en el orden de los genes en el genoma B6, pero esto podría no aplicarse a otras cepas.
Las células T Vγ9 /Vδ2 son exclusivas de humanos y primates y representan un componente menor y poco convencional de la población de leucocitos en la sangre periférica (0,5-5%), aunque se supone que desempeñan un papel temprano y esencial en la detección del "peligro" al invadir patógenos, ya que se expanden dramáticamente en muchas infecciones agudas y pueden exceder a todos los demás linfocitos en unos pocos días, por ejemplo , en tuberculosis , salmonelosis , ehrlichiosis , brucelosis , tularemia , listeriosis , toxoplasmosis y malaria .
Es de destacar que todas las células T Vγ9/Vδ2 reconocen el mismo pequeño compuesto microbiano ( E )-4-hidroxi-3-metil-but-2-enilpirofosfato ( HMB-PP ), un intermediario natural de la vía no mevalonato del isopentenilo. Biosíntesis de pirofosfato (IPP). [25] El HMB-PP es un metabolito esencial en la mayoría de las bacterias patógenas, incluidos Mycobacterium tuberculosis y los parásitos de la malaria , pero está ausente en el huésped humano. Las especies bacterianas que carecen de la vía no mevalonato y sintetizan IPP a través de la vía clásica del mevalonato , como Streptococcus , Staphylococcus y Borrelia , no pueden producir HMB-PP y no activan específicamente las células T Vγ9/Vδ2.
El propio IPP está estrechamente relacionado estructuralmente con el HMB-PP y está presente de forma ubicua en todas las células vivas (incluidas las células humanas), aunque su potencia in vitro se reduce 10.000 veces; Aún no está claro si la IPP representa una señal de "peligro" fisiológico de las células estresadas o transformadas. De interés farmacológico y con bioactividades comparables a la del IPP son los aminobisfosfonatos sintéticos como el zoledronato (Zometa) o el pamidronato (Aredia), que se utilizan ampliamente para tratar la osteoporosis y las metástasis óseas y, de paso, actúan como agonistas del receptor de células T Vγ9/Vδ2. Sin embargo, cada vez hay más pruebas que sugieren que estos "antígenos" de aminobisfosfonato no son reconocidos directamente por las células T Vγ9/Vδ2 y, de hecho, actúan indirectamente, a través de sus efectos sobre la vía biosintética del mevalonato, lo que lleva a una acumulación de IPP. [26] Finalmente, se ha descrito que ciertas aminas alquiladas activan las células T Vγ9/Vδ2 in vitro , aunque sólo en concentraciones milimolares, es decir, con potencias 10 6 -10 8 veces inferiores a las del HMB-PP , lo que plantea dudas sobre su relevancia fisiológica.
Todavía no está claro si estos antígenos no peptídicos se unen directamente al TCR Vγ9/Vδ2 o si existe un elemento presentador. Existe evidencia de que se requiere un contacto célula-célula específico de cada especie. Sin embargo, ninguna de las moléculas presentadoras de antígenos conocidas , como el MHC de clase I y II o CD1, es necesaria para la activación de las células T γδ, lo que sugiere la existencia de un nuevo elemento presentador. Un fuerte apoyo para un reconocimiento directo de antígenos no peptídicos por parte del TCR Vγ9/Vδ2 proviene de estudios que demostraron que un TCR Vγ9/Vδ2 transfectado puede conferir capacidad de respuesta a una célula que hasta ahora no había respondido; además, los anticuerpos contra el TCR γδ bloquean el reconocimiento. Por lo tanto, la presencia de un TCR Vγ9/Vδ2 funcional parece obligatoria para una respuesta a antígenos no peptídicos, aunque la base de las enormes diferencias en bioactividad entre moléculas estrechamente relacionadas como HMB-PP e IPP no puede explicarse mediante modelos convencionales de presentación/reconocimiento de epítopos. .
Estas células T Vγ9Vδ2 también pueden comportarse como células presentadoras de antígenos ( APC ) profesionales. Parece que las células T humanas Vγ9Vδ2 se caracterizan por un programa de migración inflamatoria específico , que incluye múltiples receptores para quimiocinas inflamatorias ( CXCR3 , CCR1 , CCR2 y CCR5 ). Significa que la estimulación con IPP o HMB-PP induce la migración a los tejidos linfáticos , específicamente al área de células T de los ganglios linfáticos . Entonces, la estimulación de las células T Vγ9Vδ2 con fosfoantígenos da como resultado la expresión de múltiples marcadores asociados con APC, como moléculas MHC I y II, moléculas coestimuladoras ( CD80 , CD86 ) y receptores de adhesión ( CD11a , CD18 , CD54 ). Así, las células T Vγ9Vδ2 activadas se comportan como APC (γδ T-APC) y presentan antígenos a las células T αβ. Esto conduce a que las células T CD4+ y CD8+ αβ vírgenes se conviertan en células efectoras. La diferenciación , inducida por γδ T-APC, con mayor frecuencia condujo a una respuesta de células T colaboradoras , en la mayoría de los casos a una respuesta proinflamatoria Th1 con la posterior producción de IFN-γ y TNF-α . Pero en el caso de una proporción baja de γδ T-APC:CD4+, esto conduce a la diferenciación de algunas células T αβ vírgenes en células Th2 ( IL-4 ) o Th0 (IL-4 más IFN-γ). Las células T humanas Vγ9Vδ2 también son células con excelente actividad de presentación cruzada de antígenos , un proceso que describe la captación de antígeno exógeno y su ruta a la vía MHC I para la inducción de células T citotóxicas CD8+ . Por tanto, las células T citotóxicas activadas pueden matar eficazmente las células infectadas o tumorales . Este hecho puede utilizarse en la inmunoterapia del cáncer y enfermedades infecciosas. [27]
La amplia diversidad estructural de los TCR Vδ1 y Vδ3 y la existencia de clones Vδ1 + reactivos contra moléculas MHC , similares a MHC o no MHC sugieren el reconocimiento de un conjunto muy diverso y heterogéneo de antígenos por células distintas a Vδ2, aunque existen interacciones afines entre TCR no Vδ2 y ninguno de estos antígenos aún no se han demostrado. El gen A relacionado con la cadena de clase I del MHC (MICA) también se ha propuesto como un antígeno tumoral importante reconocido por las células T Vδ1 + . Sin embargo, la muy baja afinidad de las interacciones MICA-Vδ1 TCR estimadas mediante análisis de resonancia de plasmón de superficie plantea dudas sobre la relevancia funcional del reconocimiento del gen B relacionado con la cadena de clase I (MICB) de MICA o MHC por parte de los TCR Vδ1 + .
Las células T no Vδ2 γδ se expanden en diversos contextos infecciosos que involucran bacterias intracelulares ( micobacterias y listeria ), así como bacterias extracelulares, como Borrelia burgdorferi y virus ( VIH , citomegalovirus ). En la mayoría de los casos, los estímulos que desencadenan la expansión de Vd1 no se derivan de patógenos, sino que corresponden a productos genéticos endógenos presumiblemente regulados positivamente durante la infección. Los antígenos reconocidos por las células T no Vδ2 expandidas en los contextos infecciosos anteriores no se han caracterizado, pero el hecho de que las respuestas de las células T Vδ1 + no estén bloqueadas por anticuerpos monoclonales dirigidos contra moléculas MHC clásicas o no clásicas conocidas sugiere el reconocimiento de una nueva clase de antígenos conservados inducidos por estrés. Un estudio reciente sobre infección primaria por citomegalovirus en bebés encontró un aumento de células T Vδ1 que también expresaban los marcadores típicamente asociados a células NK NKG2C y CD57 [28]
Un estudio reciente ha identificado un subconjunto específico de IEL Vδ1 (linfocitos intraepiteliales) residentes en el intestino que expresan altos niveles de un receptor citotóxico natural (NCR), que es NKp46 . Estos receptores son expresados casi exclusivamente por células asesinas naturales (NK) y desempeñan un papel central en el desencadenamiento de su activación, pero se ha descrito que las células T γδ pueden expresar estos receptores. [29] Estas células se denominan IEL NKp46+/Vδ1.
El principal resultado de este estudio es la relevancia clínica de estas células, que pueden usarse como marcador pronóstico en el cáncer colorrectal (CCR) , para seguir su progresión. Las frecuencias más bajas de NKp46+/Vδ1 IEL en los tejidos intestinales sanos que rodean la masa tumoral se asocian con una mayor progresión del tumor y metástasis . Se reconoce que este subconjunto puede controlar la metástasis, por lo que cuanto más altos sean los niveles de esta población, menos probabilidades tendrá el tumor de progresar y proliferar a otros tejidos. [30]