El fallo de implantación repetida ( RIF ) es el fracaso repetido del embrión para implantarse en el lado de la pared del útero después del tratamiento de FIV . [1] La implantación ocurre entre 6 y 7 días después de la concepción e implica la inserción del embrión en crecimiento en el útero de la madre y la formación de una conexión. [2] Se puede determinar una implantación exitosa mediante el uso de una ecografía para ver el saco en el que crece el bebé, dentro del útero. [1]
Sin embargo, se debate la definición exacta de RIF. Recientemente la definición más comúnmente aceptada es cuando una mujer menor de 40 años ha pasado por tres ciclos fallidos de FIV, cuando en cada ciclo se han transferido cuatro óvulos de buena calidad. [3]
El fracaso repetido de la implantación no debe confundirse con el fracaso recurrente de la FIV. El fracaso recurrente de la FIV es un término mucho más amplio e incluye todos los fracasos repetidos para quedar embarazada mediante FIV. El fracaso repetido de la implantación se refiere específicamente a aquellos fracasos debidos a una implantación fallida en la pared del útero. [1]
Una implantación fallida puede deberse a problemas con la madre o con el embrión. Es fundamental que la madre y el embrión puedan comunicarse entre sí durante todas las etapas del embarazo , y la ausencia de esta comunicación puede provocar una implantación fallida y un embarazo posterior fallido. [4]
Durante la implantación, el embrión debe atravesar la capa epitelial del endometrio materno antes de invadir e implantarse en la capa del estroma . Los factores maternos, incluidas anomalías uterinas congénitas, fibromas , pólipos endometriales , adherencias intrauterinas, adenomiosis , trombofilia y endometriosis , pueden reducir las posibilidades de implantación y provocar RIF. [1]
Las anomalías uterinas congénitas son irregularidades en el útero que ocurren durante el desarrollo fetal de la madre. [1]
Se han identificado dos genes Hox que ayudan en el desarrollo y la receptividad del útero y el endometrio, Hoxa10 y Hoxa11 . [5] Se ha demostrado que Hoxa10 transforma el segmento uterino superior en estructuras similares a oviductos , creando un útero más pequeño que parece normal. La transferencia de embriones al segmento uterino inferior no permite la implantación, por lo que el gen Hoxa10 tiene múltiples efectos en todo el útero. [6] Las mutaciones de Hoxa11 alteran el desarrollo de la glándula endometrial y reducen la secreción del factor inhibidor de la leucemia (LIF) que se requiere para la implantación. [5]
Los fibromas son tumores benignos que se encuentran en el músculo liso del útero, suelen ser asintomáticos pero pueden causar dolor pélvico. Afectan las tasas de implantación al alterar la forma y la composición de citoquinas del útero. Se ha demostrado que la extirpación de los fibromas submucosos aumenta las tasas de implantación. [1]
Los pólipos endometriales son tumores benignos que se encuentran en el endometrio y que influyen en la infertilidad femenina. Se han realizado investigaciones limitadas sobre si su eliminación aumenta las posibilidades de implantación y embarazo. [1]
Las adherencias intrauterinas ( síndrome de Asherman ) se producen a partir de tejido cicatricial dentro del útero que provoca el cierre de parte o de la totalidad del útero. Las adherencias impiden que los embriones se implanten al reducir la superficie y disminuir la receptividad. [7] Las adherencias intrauterinas normalmente ocurren después de que se ha causado daño al endometrio , ya sea mediante la eliminación de embarazos no deseados, abortos espontáneos , infecciones y daños quirúrgicos. [1]
La trombofilia es una afección que hace que la sangre tenga más probabilidades de coagularse y esto aumenta el riesgo cardiovascular , lo que significa que el individuo tiene un mayor riesgo de sufrir ataques cardíacos , accidentes cerebrovasculares o TVP . [8] Durante el embarazo, puede provocar una interrupción en el flujo de sangre a la placenta y a la pared del útero. Esto puede provocar una menor receptividad de la pared del útero durante el embarazo y provocar un aborto espontáneo en el futuro. Sin embargo, no se sabe completamente en qué medida esto contribuye a la RIF, pero un médico debe evaluar cada caso de forma personal [4].
La implantación exitosa de un embrión no sólo depende de un ambiente uterino receptivo en la madre sino también de la calidad del propio embrión. La calidad embrionaria y la probabilidad de implantación pueden verse afectadas por anomalías genéticas maternas y paternas, así como por disfunción de la zona pelúcida y una técnica deficiente de transferencia de embriones . [1]
La calidad del esperma que fertiliza un óvulo es un factor clave en la calidad general del embrión. Las anomalías en la fragmentación del ADN y la disposición cromosómica son la principal fuente de desviación genética en los machos que puede afectar la calidad del embrión. [9] La fragmentación del ADN ocurre cuando las hebras de ADN se separan para formar dos hebras separadas, esto altera la información genética que está codificada en los genes. Dependiendo de la gravedad de la fragmentación, esto puede provocar la disfunción de genes específicos que pueden o no ser esenciales para la supervivencia del embrión y, en este caso, el inicio de la implantación. La fragmentación del ADN puede ocurrir espontáneamente en células que sufren muerte celular programada ( apoptosis ), donde el ADN se rompe mediante enzimas llamadas endonucleasas . Sin embargo, dado que el ADN masculino no se activa hasta aproximadamente el día 3 después de la fertilización, a menudo es difícil diagnosticar anomalías genéticas del esperma porque los estudios morfológicos podrían identificar un ovocito de buena calidad cuando se produce la transferencia inicial, pero debido a la fragmentación del ADN en el espermatozoide, el El embrión morirá después del día 3 de crecimiento. [9]
La calidad de los ovocitos también contribuye de manera importante a la calidad general del embrión, ya que es el ADN del ovocito el que participa principalmente en los primeros 3 días de crecimiento del embrión después de la fertilización. Una fuente importante de anomalías genéticas son las translocaciones equilibradas (Figura 1). [9]
Una translocación implica el intercambio de segmentos de cromosomas que no son un par homólogo. En la mayoría de los casos, esto conduce a translocaciones equilibradas, en las que no se pierde ADN y por lo tanto suele ser asintomática. Sin embargo, a medida que se forman los gametos femeninos, es probable que 2/3 de los embriones producidos tengan translocaciones desequilibradas dentro de su ADN si son fertilizados por espermatozoides con una translocación equilibrada también. Las mutaciones por translocación pueden ocurrir en cualquier momento durante la fertilización o incluso en la primera división meiótica que sufre el ovocito durante la vida fetal. [9]
El óvulo femenino ( ovocito ) está rodeado por una capa de glicoproteínas llamada zona pelúcida . Una vez que se ha producido la fertilización, esta capa se endurecerá para evitar que entren más espermatozoides y mantendrá la forma del óvulo fertilizado ( cigoto ) a medida que se divide para formar un blastocisto (Figura 2). [10] Una vez que la masa celular interna (el grupo de células dentro del blastocisto que forma el embrión) comienza a expandirse, las enzimas lisina secretadas por la masa celular interna actuarán sobre la zona pelúcida y debilitarán la estructura endurecida. Con el tiempo, esto provocará la ruptura de la zona pelúcida, lo que permitirá que el blastocisto eclosione y comience a implantarse en la pared uterina. [1]
Si la zona pelúcida no se adelgaza en preparación para la ruptura, esto evitará que el blastocisto eclosione y, por lo tanto, no pueda implantarse, por lo que esta es una causa probable de fallo repetido de implantación (RIF). Esto está respaldado por un estudio que demostró que las tasas de implantación en mujeres que recibieron eclosión asistida de la zona pelúcida (uso de químicos sintéticos para debilitar artificialmente la zona pelúcida) aumentaron. [1]
Las mujeres con RIF deben someterse a pruebas de función ovárica para explorar sus niveles de FSH , AMH y cualquier otra hormona o recuento de folículos que puedan indicar el comportamiento general de la reserva ovárica . [1] A las parejas masculinas también se les pueden ofrecer pruebas de laboratorio para comprobar la integridad del ADN del esperma. [1]
En el caso de las pruebas genéticas , el cariotipo puede estar disponible para las parejas con RIF para excluir la posibilidad de translocaciones cromosómicas equilibradas. [6] Las ecografías se pueden utilizar para supervisar el crecimiento morfológico y el desarrollo de los folículos durante el tratamiento de FIV, además de evaluar el grosor del endometrio. [ dieciséis]
La histeroscopia es una parte esencial de la investigación de la patología RIF de una pareja y se utiliza como herramienta de diagnóstico para examinar el canal cervical y la cavidad uterina . [1]
Se deben realizar revisiones en profundidad de las causas subyacentes de la infertilidad de una pareja con un especialista en fertilidad calificado para tomar decisiones con respecto al manejo posterior. [1]
Los factores de riesgo modificables incluyen el tabaquismo , el consumo de alcohol y el IMC . [1] Se debe recomendar a las mujeres con RIF que se abstengan de consumir alcohol y fumar, y las parejas masculinas también pueden considerar dejar de fumar debido a los efectos asociados con un menor recuento de espermatozoides y daños al ADN y la motilidad de los espermatozoides. [1] Un objetivo de IMC ideal para mujeres con RIF es entre 19 y 29; [1] las mujeres obesas pueden considerar programas estructurados de pérdida de peso y ejercicio regular en lugar de cirugía bariátrica debido a posibles deficiencias nutricionales de folato , hierro , vitamina B12 y otras. [1]
A continuación se muestra la tabla que muestra los principales tratamientos de primera línea para parejas sometidas a RIF. [6]