Una sinapsis excitatoria es una sinapsis en la que un potencial de acción en una neurona presináptica aumenta la probabilidad de que ocurra un potencial de acción en una célula postsináptica. Las neuronas forman redes a través de las cuales viajan los impulsos nerviosos, y cada neurona a menudo establece numerosas conexiones con otras células de neuronas. Estas señales eléctricas pueden ser excitadoras o inhibidoras y, si el total de influencias excitadoras excede el de las influencias inhibidoras, la neurona generará un nuevo potencial de acción en su montículo axónico , transmitiendo así la información a otra célula más. [1]
Los neurotransmisores excitadores, el más común de los cuales es el glutamato , luego migran por difusión a la columna dendrítica de la neurona postsináptica y se unen a una proteína receptora transmembrana específica que desencadena la despolarización de esa célula. [1] La despolarización, una desviación del potencial de membrana en reposo de una neurona hacia su potencial umbral , aumenta la probabilidad de un potencial de acción y normalmente ocurre con la entrada de iones de sodio (Na + ) cargados positivamente hacia la célula postsináptica a través de canales iónicos activados por un neurotransmisor. vinculante.
Sinapsis química vs eléctrica
Animación que muestra la función de una sinapsis química.
Hay dos tipos diferentes de sinapsis presentes en el cerebro humano: químicas y eléctricas. Las sinapsis químicas son, con diferencia, las más frecuentes y son el principal actor implicado en las sinapsis excitadoras. Las sinapsis eléctricas, la minoría, permiten el flujo pasivo y directo de corriente eléctrica a través de conexiones intercelulares especiales llamadas uniones en hendidura. [3] Estas uniones de separación permiten la transmisión prácticamente instantánea de señales eléctricas a través del flujo pasivo directo de iones entre neuronas (la transmisión puede ser bidireccional). El objetivo principal de las sinapsis eléctricas es sincronizar la actividad eléctrica entre poblaciones de neuronas. [3] La primera sinapsis eléctrica se descubrió en el sistema nervioso de un cangrejo de río . [3]
La transmisión sináptica química es la transferencia de neurotransmisores o neuropéptidos desde un axón presináptico a una dendrita postsináptica. [3] A diferencia de una sinapsis eléctrica, las sinapsis químicas están separadas por un espacio llamado hendidura sináptica , que generalmente mide entre 15 y 25 nm. La transmisión de una señal excitadora implica varios pasos que se describen a continuación.
Transmisión sinaptica
En las neuronas que participan en la transmisión sináptica química, los neurotransmisores se sintetizan en el cuerpo celular neuronal o dentro de la terminal presináptica, según el tipo de neurotransmisor que se sintetiza y la ubicación de las enzimas involucradas en su síntesis. Estos neurotransmisores se almacenan en vesículas sinápticas que permanecen unidas cerca de la membrana por proteínas influenciadas por el calcio .
Para desencadenar el proceso de transmisión sináptica química, la actividad ascendente provoca que un potencial de acción invada la terminal presináptica.
Esta corriente despolarizante llega a la terminal presináptica y la despolarización de la membrana que provoca allí inicia la apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje presentes en la membrana presináptica.
Hay una alta concentración de calcio en la hendidura sináptica entre las dos neuronas participantes (presináptica y postsináptica). Esta diferencia en la concentración de calcio entre la hendidura sináptica y el interior de la terminal presináptica establece un fuerte gradiente de concentración que impulsa el calcio hacia la terminal presináptica al abrir estos canales de calcio dependientes de voltaje. Esta entrada de calcio hacia la terminal presináptica es necesaria para la liberación de neurotransmisores.
Después de ingresar a la terminal presináptica, el calcio se une a una proteína llamada sinaptotagmina , que se encuentra en la membrana de las vesículas sinápticas. Esta proteína interactúa con otras proteínas llamadas SNARE para inducir la fusión de vesículas con la membrana presináptica. Como resultado de esta fusión de vesículas, los neurotransmisores que se habían empaquetado en la vesícula sináptica se liberan en la sinapsis, donde se difunden a través de la hendidura sináptica.
Estos neurotransmisores se unen a una variedad de receptores en la membrana celular postsináptica. En respuesta a la unión de neurotransmisores, estos receptores postsinápticos pueden sufrir cambios conformacionales que pueden abrir una subunidad del canal transmembrana, ya sea directa o indirectamente a través de una vía de señalización de la proteína G. La permeabilidad selectiva de estos canales permite que ciertos iones se muevan a lo largo de sus gradientes electroquímicos, induciendo una corriente a través de la membrana postsináptica que determina una respuesta excitatoria o inhibidora.
[3]
Respuestas de la neurona postsináptica.
Cuando los neurotransmisores llegan a la neurona postsináptica de una sinapsis excitadora, estas moléculas pueden unirse a dos posibles tipos de receptores que están agrupados en una porción rica en proteínas del citoesqueleto postsináptico llamada densidad postsináptica (PSD). [2] Los receptores ionotrópicos, que también se conocen como canales iónicos activados por ligando , contienen un dominio transmembrana que actúa como un canal iónico y puede abrirse directamente después de la unión de un neurotransmisor. Los receptores metabotrópicos , que también se denominan receptores acoplados a proteína G , actúan sobre un canal iónico a través de la señalización intracelular de una molécula llamada proteína G. Cada uno de estos canales tiene un potencial de inversión específico , E rev , y cada receptor es selectivamente permeable a iones particulares que fluyen dentro o fuera de la célula para llevar el potencial de membrana general a este potencial de inversión. [3] Si un neurotransmisor se une a un receptor con un potencial de inversión que es mayor que el potencial umbral para la neurona postsináptica, será más probable que la célula postsináptica genere un potencial de acción y se produzca un potencial postsináptico excitador (EPSP). Por otro lado, si el potencial de inversión del receptor al que se une el neurotransmisor es inferior al potencial umbral, se producirá un potencial postsináptico inhibidor (IPSP). [4]
Aunque los receptores en una sinapsis excitadora se esfuerzan por llevar el potencial de membrana hacia su propia E rev específica , la probabilidad de que la estimulación única de una sinapsis excitadora eleve el potencial de membrana más allá del umbral y produzca un potencial de acción no es muy alta. Por lo tanto, para alcanzar el umbral y generar un potencial de acción, la neurona postsináptica tiene la capacidad de sumar todos los EPSP entrantes basándose en el mecanismo de suma , que puede ocurrir en el tiempo y el espacio. La suma temporal ocurre cuando una sinapsis particular se estimula a una frecuencia alta, lo que hace que la neurona postsináptica sume los EPSP entrantes y, por lo tanto, aumenta la posibilidad de que la neurona active un potencial de acción. De manera similar, la neurona postsináptica puede sumar EPSP de múltiples sinapsis con otras neuronas en un proceso llamado suma espacial. [3]
Tipos de neurotransmisores excitadores
acetilcolina
La acetilcolina (ACh) es un neurotransmisor excitador de molécula pequeña involucrado en la transmisión sináptica en las uniones neuromusculares que controlan el nervio vago y las fibras del músculo cardíaco , así como en los sistemas motores esquelético y visceral y en varios sitios dentro del sistema nervioso central. [3] Este neurotransmisor cruza la hendidura sináptica y se une a una variedad de receptores postsinápticos según la especie , pero todos estos receptores despolarizan la membrana postsináptica y, por lo tanto, clasifican a la ACh como un neurotransmisor excitador. [5]
Glutamato
El glutamato es un pequeño neurotransmisor de aminoácidos y es el neurotransmisor excitador primario en casi todas las sinapsis del sistema nervioso central. Esta molécula se une a múltiples receptores postsinápticos, incluidos el receptor NMDA , el receptor AMPA y los receptores de kainato . Todos estos receptores son canales catiónicos que permiten que iones cargados positivamente como Na + , K + y, a veces, Ca2 + entren en la célula postsináptica, lo que provoca una despolarización que excita la neurona. [3]
Catecolaminas
Las catecolaminas , que incluyen epinefrina , norepinefrina y dopamina , son neuromoduladores de aminas biogénicas excitadoras que se derivan del aminoácido tirosina y sirven como neurotransmisores excitadores en diversos lugares del sistema nervioso central, así como en el sistema nervioso periférico . La epinefrina y la norepinefrina, también llamadas adrenalina y noradrenalina, respectivamente, se unen a varios receptores acoplados a proteína G que inducen sus efectos despolarizantes en la célula postsináptica de diversas maneras, incluida la activación e inactivación de ciertos canales de K + . La epinefrina se encuentra en el sistema tegmental lateral , la médula , el hipotálamo y el tálamo del sistema nervioso central, pero su función no se comprende completamente. La norepinefrina se encuentra en el tronco del encéfalo y participa en el sueño y la vigilia, la conducta alimentaria y la atención. La dopamina se une a receptores acoplados a proteína G en muchas áreas del cerebro, especialmente el cuerpo estriado, donde media la transmisión sináptica que subyace a la coordinación de los movimientos corporales. [3]
serotonina
La serotonina es un neurotransmisor excitador que regula el sueño y la vigilia y se encuentra en las neuronas de la región del rafe de la protuberancia y la parte superior del tronco del encéfalo, que se extienden hasta el prosencéfalo . La serotonina se une a varios receptores, incluidos los receptores 5-HT 3 , que son canales iónicos activados por ligando que permiten el paso de cationes para despolarizar el potencial de membrana de la neurona postsináptica en la que residen. [3] Los niveles de actividad de la serotonina que son más bajos de lo normal se han relacionado con una variedad de síntomas, especialmente la depresión , razón por la cual muchos medicamentos antidepresivos actúan para aumentar la actividad de la serotonina. [6]
histamina
La histamina actúa como un neurotransmisor excitador al unirse a receptores acoplados a proteína G en las neuronas del hipotálamo. Estas neuronas se proyectan en muchas regiones del cerebro y la médula espinal, lo que permite que la histamina medie la atención, la excitación y las respuestas alérgicas . [3] De los cuatro tipos de receptores de histamina (H 1 - H 4 ), el H 3 se encuentra en el sistema nervioso central y es responsable de regular los efectos de la histamina sobre la neurotransmisión. [7]
Enfermedad
Las sinapsis excitadoras tienen un papel fundamental en el procesamiento de la información dentro del cerebro y en todo el sistema nervioso periférico. Por lo general, situadas en espinas dendríticas o protuberancias de membranas neuronales en las que se concentran los receptores de glutamato y los componentes de densidad postsináptica, las sinapsis excitadoras ayudan en la transmisión eléctrica de señales neuronales. [1] La morfología física de las sinapsis es crucial para comprender su función, y está bien documentado que la pérdida inapropiada de estabilidad sináptica conduce a la interrupción de los circuitos neuronales y las enfermedades neurológicas resultantes. Aunque existen innumerables causas diferentes para diferentes enfermedades neurodegenerativas , como disposiciones genéticas o mutaciones , el proceso normal de envejecimiento, causas parasitarias y virales o el uso de drogas, muchas se remontan a señales disfuncionales entre las propias neuronas, a menudo en la sinapsis. [3]
Excitotoxicidad
Fisiopatología
Dado que el glutamato es el neurotransmisor excitador más común implicado en la transmisión neuronal sináptica, se deduce que las alteraciones en el funcionamiento normal de estas vías pueden tener efectos perjudiciales graves sobre el sistema nervioso. Una fuente importante de estrés celular está relacionada con la sobreestimulación glutaminérgica de una neurona postsináptica a través de la activación excesiva de los receptores de glutamato (es decir, los receptores NMDA y AMPA ), un proceso conocido como excitotoxicidad, que fue descubierto accidentalmente por primera vez por DR Lucas y JP Newhouse en 1957 durante experimentación con ratones de laboratorio alimentados con sodio. [3]
En condiciones normales, los niveles extracelulares de glutamato se mantienen bajo estricto control mediante transportadores de membrana de células gliales y neuronales circundantes , aumentando hasta una concentración de aproximadamente 1 mM y cayendo rápidamente a niveles de reposo. [8] Estos niveles se mantienen mediante el reciclaje de moléculas de glutamato en el proceso de las células neuronales-gliales conocido como ciclo glutamato-glutamina , en el que el glutamato se sintetiza a partir de su precursora glutamina de manera controlada para mantener un suministro adecuado de neurotransmisor. [3] Sin embargo, cuando las moléculas de glutamato en la hendidura sináptica no se pueden degradar o reutilizar, a menudo debido a una disfunción del ciclo glutamato-glutamina, la neurona se sobreestimula significativamente, lo que lleva a una vía de muerte celular neuronal conocida como apoptosis . La apoptosis se produce principalmente a través del aumento de las concentraciones intracelulares de iones de calcio, que fluyen hacia el citosol a través de los receptores de glutamato activados y conducen a la activación de fosfolipasas , endonucleasas , proteasas y, por tanto, a la cascada apoptótica. Otras fuentes de muerte celular neuronal relacionadas con la excitotoxicidad implican la reducción de energía en las mitocondrias y el aumento de las concentraciones de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno dentro de la célula. [3]
Tratamiento
Los mecanismos excitotóxicos suelen estar implicados en otras afecciones que provocan daño neuronal, como hipoglucemia , traumatismos , accidentes cerebrovasculares , convulsiones y muchas enfermedades neurodegenerativas y, por tanto, tienen implicaciones importantes en el tratamiento de enfermedades. Se han realizado estudios recientes que incorporan antagonistas del receptor de glutamato y disruptores de cascada excitotóxicos para disminuir la estimulación de las neuronas postsinápticas, aunque estos tratamientos aún están en investigación activa. [9]
Enfermedades neurodegenerativas relacionadas
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia neurodegenerativa , o pérdida de la función cerebral, y fue descrita por primera vez por el psiquiatra y neuropatólogo alemán Alois Alzheimer en 1907. 9. [10] El diagnóstico de la enfermedad a menudo también surge de la observación clínica. como análisis de antecedentes familiares y otros factores de riesgo, y a menudo incluye síntomas como deterioro de la memoria y problemas con el lenguaje, la toma de decisiones, el juicio y la personalidad. [11] Los fenómenos neurológicos primarios que conducen a los síntomas anteriores a menudo están relacionados con la señalización en las sinapsis excitadoras, a menudo debido a la excitotoxicidad, y se derivan de la presencia de placas amiloides y ovillos neurofibrilares , así como de la muerte de células neuronales y la poda sináptica. Los principales tratamientos farmacológicos disponibles en el mercado se centran en antagonizar los receptores de glutamato (NMDA) en las sinapsis neuronales e inhibir la actividad de la acetilcolinesterasa . Este tratamiento tiene como objetivo limitar la apoptosis de las neuronas cerebrales causada por diversas vías relacionadas con la excitotoxicidad, los radicales libres y la pérdida de energía. Actualmente, varios laboratorios se centran en la prevención de las placas amiloides y otros síntomas de la EA, a menudo mediante el uso de vacunas experimentales , aunque esta área de investigación aún está en sus inicios. [10]
Muestra histológica de cerebro de la sustancia negra en la enfermedad de Parkinson, que muestra la presencia de cuerpos de Lewy y otros signos de neurodegeneración.
La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa resultante de la apoptosis de las neuronas dopaminérgicas en el sistema nervioso central, especialmente la sustancia negra , así como de una mayor respuesta al neurotransmisor excitador glutamato (es decir, excitotoxicidad). [12] Si bien los síntomas más obvios están relacionados con las habilidades motoras, la progresión prolongada de la enfermedad puede provocar problemas cognitivos y de conducta, así como demencia. Aunque el mecanismo de la apoptosis en el cerebro no está del todo claro, la especulación asocia la muerte celular con una acumulación anormal de proteínas ubiquitinadas en oclusiones celulares conocidas como cuerpos de Lewy , así como con una hiperestimulación de los receptores neuronales NMDA con un exceso del neurotransmisor glutamato a través de la vía antes mencionada. [12] Al igual que el Alzheimer, la enfermedad de Parkinson carece de cura. Por tanto, además de los cambios en el estilo de vida y la cirugía, el objetivo de los fármacos utilizados en el tratamiento de los pacientes con EP es controlar los síntomas y limitar, cuando sea posible, la progresión de la enfermedad. La levodopa (L-DOPA) , el tratamiento más utilizado para la EP, se convierte en dopamina en el cuerpo y ayuda a aliviar el efecto de la disminución de las neuronas dopaminérgicas en el sistema nervioso central. Se han administrado otros agonistas de la dopamina a pacientes en un esfuerzo por imitar el efecto de la dopamina en las sinapsis excitadoras, uniéndose a sus receptores y provocando la respuesta postsináptica deseada. [13]
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