Clase de medicamentos utilizados para reducir los niveles de colesterol.
Las estatinas son una clase de medicamentos que reducen las enfermedades y la mortalidad en personas con alto riesgo de enfermedad cardiovascular . Son los fármacos para reducir el colesterol más recetados y también se conocen como inhibidores de la HMG-CoA reductasa . [1]
Los efectos secundarios de las estatinas incluyen dolor muscular , mayor riesgo de diabetes mellitus y niveles sanguíneos anormales de ciertas enzimas hepáticas . [5] Además, tienen efectos adversos poco frecuentes pero graves, en particular daño muscular y, muy raramente, rabdomiolisis . [6] [7]
Actúan inhibiendo la enzima HMG-CoA reductasa , que desempeña un papel central en la producción de colesterol. Los niveles altos de colesterol se han asociado con enfermedades cardiovasculares. [8]
Existen varias formas de estatinas, algunas de las cuales incluyen atorvastatina , fluvastatina , lovastatina , pitavastatina , pravastatina , rosuvastatina y simvastatina . [9] También se encuentran disponibles preparaciones combinadas de una estatina y otro agente, como ezetimiba/simvastatina . La clase está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud , siendo la simvastatina el medicamento incluido. [10] En 2005, las ventas se estimaron en 18.700 millones de dólares EE.UU. en los Estados Unidos. [11] La estatina más vendida es la atorvastatina, también conocida como Lipitor, que en 2003 se convirtió en el fármaco más vendido de la historia. [12] El fabricante Pfizer registró unas ventas de 12.400 millones de dólares EE.UU. en 2008. [13]
El cumplimiento por parte de los pacientes del uso de estatinas ha sido problemático para muchos médicos, a pesar de la evidencia sólida de los beneficios para la mayoría de los pacientes. [14]
Usos médicos
Las estatinas generalmente se usan para reducir los niveles de colesterol en sangre y reducir el riesgo de enfermedades relacionadas con la aterosclerosis, con un grado de efecto variable según los factores de riesgo subyacentes y los antecedentes de enfermedad cardiovascular. [15] Las guías de práctica clínica generalmente recomiendan que las personas comiencen con una modificación del estilo de vida mediante una dieta para reducir el colesterol y ejercicio físico . Para aquellos que no pueden alcanzar sus objetivos de reducción de lípidos mediante estos métodos, las estatinas pueden ser útiles. [16] [17] El medicamento parece funcionar igualmente bien independientemente del sexo, [18] aunque se describieron algunas diferencias relacionadas con el sexo en la respuesta al tratamiento. [19]
Si hay antecedentes subyacentes de enfermedad cardiovascular, esto tiene un impacto significativo en los efectos de las estatinas. Esto se puede utilizar para dividir el uso de medicamentos en categorías amplias de prevención primaria y secundaria . [20]
Prevención primaria
Para la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares, las pautas del Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos (USPSTF) de 2016 recomiendan estatinas para quienes tienen al menos un factor de riesgo de enfermedad coronaria , tienen entre 40 y 75 años y tienen al menos 10 % de riesgo de enfermedad cardíaca a 10 años, según lo calculado por el algoritmo de cohorte agrupada de ACC/AHA de 2013. [20] [21] [22] Los factores de riesgo de enfermedad coronaria incluyeron niveles anormales de lípidos en la sangre , diabetes mellitus , presión arterial alta y tabaquismo . [21] Recomendaron el uso selectivo de estatinas en dosis bajas a moderadas en los mismos adultos que tienen un riesgo calculado de sufrir un episodio de enfermedad cardiovascular a 10 años de 7,5 a 10 % o más. [21] En personas mayores de 70 años, las estatinas disminuyen el riesgo de enfermedad cardiovascular, pero sólo en aquellos con antecedentes de obstrucción excesiva del colesterol en las arterias. [23]
La mayoría de la evidencia sugiere que las estatinas también son efectivas para prevenir enfermedades cardíacas en personas con colesterol alto pero sin antecedentes de enfermedad cardíaca. Una revisión Cochrane de 2013 encontró una disminución en el riesgo de muerte y otros malos resultados sin ninguna evidencia de daño. [4] Por cada 138 personas tratadas durante 5 años, una menos muere; por cada 49 tratados, uno menos sufre un episodio de enfermedad cardíaca. [11] Una revisión de 2011 llegó a conclusiones similares, [24] y una revisión de 2012 encontró beneficios tanto en mujeres como en hombres. [25] Una revisión de 2010 concluyó que el tratamiento sin antecedentes de enfermedad cardiovascular reduce los eventos cardiovasculares en hombres pero no en mujeres, y no proporciona ningún beneficio de mortalidad en ninguno de los sexos. [26] Otros dos metanálisis publicados ese año, uno de los cuales utilizó datos obtenidos exclusivamente de mujeres, no encontraron ningún beneficio en la mortalidad en la prevención primaria. [27] [28]
El Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE) recomienda el tratamiento con estatinas para adultos con un riesgo estimado de 10 años de desarrollar enfermedad cardiovascular superior al 10%. [29] Las directrices del Colegio Estadounidense de Cardiología y la Asociación Estadounidense del Corazón recomiendan el tratamiento con estatinas para la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares en adultos con colesterol LDL ≥ 190 mg/dL o aquellos con diabetes, de 40 a 75 años de edad con C-LDL 70 a 190. mg/dl; o en aquellos con un riesgo a 10 años de desarrollar un ataque cardíaco o un derrame cerebral del 7,5% o más. En este último grupo, la asignación de estatinas no fue automática, sino que se recomendó que ocurriera solo después de una discusión sobre el riesgo entre médico y paciente con toma de decisiones compartida donde se abordan otros factores de riesgo y estilo de vida, el potencial de beneficio de una estatina se sopesa frente al potencial de Se obtienen efectos adversos o interacciones medicamentosas y la preferencia informada del paciente. Además, si una decisión sobre el riesgo era incierta, se sugirieron factores como los antecedentes familiares, la puntuación de calcio coronario, el índice tobillo-brazo y una prueba de inflamación ( hs-CRP ≥ 2,0 mg/L) para informar la decisión sobre el riesgo. Los factores adicionales que podrían usarse fueron un LDL-C ≥ 160 o un riesgo de por vida muy alto. [30] Sin embargo, críticos como Steven E. Nissen dicen que las directrices de la AHA/ACC no fueron validadas adecuadamente, sobreestiman el riesgo en al menos un 50% y recomiendan estatinas para personas que no se beneficiarán, basándose en poblaciones cuyo riesgo observado es inferior al previsto por las directrices. [31] La Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Europea de Aterosclerosis recomiendan el uso de estatinas para la prevención primaria, dependiendo de la puntuación cardiovascular estimada inicial y los umbrales de LDL. [32]
Prevención secundaria
Las estatinas son eficaces para disminuir la mortalidad en personas con enfermedad cardiovascular preexistente . [33] Las enfermedades preexistentes pueden tener muchas manifestaciones. Las enfermedades definitorias incluyen un ataque cardíaco previo, un derrame cerebral, angina estable o inestable , aneurisma aórtico u otra enfermedad arterial isquémica , en presencia de aterosclerosis. [20] También se recomienda su uso en personas con alto riesgo de desarrollar enfermedad coronaria. [34] En promedio, las estatinas pueden reducir el colesterol LDL en 1,8 mmol/L (70 mg/dL), lo que se traduce en una disminución estimada del 60% en el número de eventos cardíacos (ataque cardíaco, muerte súbita cardíaca ) y una reducción del 17% en el número de eventos cardíacos (ataque cardíaco, muerte súbita cardíaca ). Riesgo de accidente cerebrovascular después de un tratamiento a largo plazo. [35] Se observa un mayor beneficio con el tratamiento con estatinas de alta intensidad. [36] Tienen menos efecto que los fibratos o la niacina para reducir los triglicéridos y aumentar el colesterol HDL ("colesterol bueno"). [37] [38]
Ningún estudio ha examinado el efecto de las estatinas sobre la cognición en pacientes con accidente cerebrovascular previo. Sin embargo, dos estudios grandes (HPS y PROSPER) que incluyeron personas con enfermedades vasculares informaron que la simvastatina y la pravastatina no afectaron la cognición. [39]
Se han estudiado las estatinas para mejorar los resultados operatorios en cirugía cardíaca y vascular. [40] La mortalidad y los eventos cardiovasculares adversos se redujeron en los grupos de estatinas. [41]
Se han estudiado los adultos mayores que reciben tratamiento con estatinas en el momento del alta hospitalaria después de una estancia hospitalaria . Las personas con isquemia cardíaca que no toman estatinas previamente en el momento del ingreso tienen un menor riesgo de sufrir eventos adversos cardíacos importantes y reingreso hospitalario dos años después de la hospitalización. [42] [43]
Ofertas de productos de estatinas: eficacia comparativa
Todas las estatinas parecen eficaces independientemente de su potencia o grado de reducción del colesterol. [24] [44] [45] La simvastatina y la pravastatina parecen tener una incidencia reducida de efectos secundarios. [5] [46] [47]
Mujer
Según la revisión sistemática Cochrane de 2015, la atorvastatina mostró un mayor efecto reductor del colesterol en mujeres que en hombres en comparación con la rosuvastatina. [48]
Niños
En los niños, las estatinas son eficaces para reducir los niveles de colesterol en aquellos con hipercolesterolemia familiar . [49] Sin embargo, su seguridad a largo plazo no está clara. [49] [50] Algunos recomiendan que si los cambios en el estilo de vida no son suficientes, se deben comenzar a tomar estatinas a los 8 años. [51]
Hipercolesterolemia familiar
Las estatinas pueden ser menos efectivas para reducir el colesterol LDL en personas con hipercolesterolemia familiar, especialmente aquellas con deficiencias homocigotas . [52] Estas personas generalmente tienen defectos en el receptor de LDL o en los genes de la apolipoproteína B , los cuales son responsables de la eliminación de LDL de la sangre. [53] Las estatinas siguen siendo un tratamiento de primera línea en la hipercolesterolemia familiar, [52] aunque pueden ser necesarias otras medidas para reducir el colesterol. [54] En personas con deficiencias homocigotas, las estatinas aún pueden resultar útiles, aunque en dosis altas y en combinación con otros medicamentos para reducir el colesterol. [55]
Nefropatía inducida por contraste
Un metanálisis de 2014 encontró que las estatinas podrían reducir el riesgo de nefropatía inducida por contraste en un 53% en personas sometidas a angiografía coronaria /intervenciones percutáneas. Se descubrió que el efecto era más fuerte entre aquellos con disfunción renal preexistente o diabetes mellitus. [56]
Enfermedad renal crónica
El riesgo de enfermedad cardiovascular es similar en personas con enfermedad renal crónica y enfermedad de las arterias coronarias, y a menudo se sugieren estatinas. [15] Existe cierta evidencia de que el uso apropiado de estatinas en personas con enfermedad renal crónica que no requieren diálisis puede reducir la mortalidad y la incidencia de eventos cardíacos importantes hasta en un 20% y no es tan probable que aumente el riesgo de accidente cerebrovascular. o insuficiencia renal. [15]
Asma
Se ha identificado que las estatinas tienen un posible papel complementario en el tratamiento del asma a través de vías antiinflamatorias. [57] Existe evidencia de baja calidad sobre el uso de estatinas en el tratamiento del asma; sin embargo, se requiere más investigación para determinar la efectividad y seguridad de esta terapia en personas con asma. [57]
Efectos adversos
Los efectos secundarios adversos más importantes son problemas musculares, mayor riesgo de diabetes mellitus y aumento de las enzimas hepáticas en la sangre debido al daño hepático . [5] [64] Más de 5 años de tratamiento con estatinas resultan en 75 casos de diabetes, 7,5 casos de accidente cerebrovascular hemorrágico y 5 casos de daño muscular por cada 10.000 personas tratadas. [33] Esto podría deberse a que las estatinas inhiben la enzima (HMG-CoA reductasa), que es necesaria para producir colesterol, pero también para otros procesos, como la producción de CoQ 10 , que es importante para la función muscular y la regulación del azúcar. [sesenta y cinco]
Otros posibles efectos adversos incluyen neuropatía , [66] disfunción pancreática y hepática y disfunción sexual . [67] La tasa a la que ocurren tales eventos ha sido ampliamente debatida, en parte porque la relación riesgo/beneficio de las estatinas en poblaciones de bajo riesgo depende en gran medida de la tasa de eventos adversos. [68] [69] [70] Un metanálisis Cochrane de ensayos clínicos con estatinas en prevención primaria no encontró evidencia de un exceso de eventos adversos entre los tratados con estatinas en comparación con el placebo. [4] Otro metanálisis encontró un aumento del 39% en los eventos adversos en las personas tratadas con estatinas en comparación con las que recibieron placebo, pero ningún aumento en los eventos adversos graves. [71] El autor de un estudio argumentó que los eventos adversos son más comunes en la práctica clínica que en los ensayos clínicos aleatorios . [67] Una revisión sistemática concluyó que, si bien los metanálisis de ensayos clínicos subestiman la tasa de dolor muscular asociado con el uso de estatinas, las tasas de rabdomiólisis siguen siendo "tranquilizadoramente bajas" y similares a las observadas en los ensayos clínicos (alrededor de 1 a 2 por 10 000 persona años). [72] Otra revisión sistemática del Centro Internacional para la Salud Circulatoria del Instituto Nacional del Corazón y los Pulmones de Londres concluyó que sólo una pequeña fracción de los efectos secundarios informados por las personas que toman estatinas son en realidad atribuibles a la estatina. [73]
Efectos cognitivos
Múltiples revisiones sistemáticas y metanálisis han concluido que la evidencia disponible no respalda una asociación entre el uso de estatinas y el deterioro cognitivo. [74] [75] [76] [77] [78] Una meta-revisión de 2010 de ensayos médicos que involucraron a más de 65,000 personas concluyó que las estatinas disminuyeron el riesgo de demencia, enfermedad de Alzheimer e incluso mejoraron el deterioro cognitivo en algunos casos. [79] [ necesita actualización ] Además, tanto el estudio de investigación centrada en el paciente sobre los resultados que los pacientes con accidente cerebrovascular prefieren y la efectividad (PROSPER) [80] como el estudio de protección de la salud (HPS) demostraron que la simvastatina y la pravastatina no afectaron la cognición en pacientes con factores de riesgo o antecedentes de enfermedades vasculares. [81]
Hay informes de deterioro cognitivo reversible con estatinas. [82] El prospecto de las estatinas de la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) incluye una advertencia sobre el potencial de efectos secundarios cognitivos no graves y reversibles con el medicamento (pérdida de memoria, confusión). [83]
Músculos
En estudios observacionales, entre el 10% y el 15% de las personas que toman estatinas experimentan problemas musculares ; en la mayoría de los casos estos consisten en dolores musculares . [6] Estas tasas, que son mucho más altas que las observadas en ensayos clínicos aleatorios [72], han sido tema de extenso debate y discusión. [33] [84]
Los síntomas musculares y de otro tipo a menudo hacen que los pacientes dejen de tomar una estatina. [85] Esto se conoce como intolerancia a las estatinas. Un ensayo controlado aleatorio (ECA) cruzado , doble ciego, múltiple de 2021 en pacientes intolerantes a las estatinas encontró que los efectos adversos, incluido el dolor muscular, eran similares entre atorvastatina y placebo. [86] Un ECA doble ciego más pequeño obtuvo resultados similares. [87] Los resultados de estos estudios ayudan a explicar por qué las tasas de síntomas de estatinas en los estudios observacionales son mucho más altas que en los ECA doble ciego y respaldan la idea de que la diferencia se debe al efecto nocebo ; que los síntomas son causados por expectativas de daño. [88]
Los informes de los medios sobre las estatinas suelen ser negativos, y los folletos para los pacientes informan a los pacientes que pueden ocurrir problemas musculares raros pero potencialmente graves durante el tratamiento con estatinas. Estos crean expectativas de daño. Los síntomas de Nocebo son reales y molestos y constituyen una barrera importante para el tratamiento. Debido a esto, muchas personas dejan de tomar estatinas, [89] que se ha demostrado en numerosos ECA a gran escala que reducen los ataques cardíacos, los accidentes cerebrovasculares y las muertes [90] , siempre y cuando las personas sigan tomándolas.
En menos del 0,1% de las personas tratadas se producen problemas musculares graves, como rabdomiolisis (destrucción de células musculares) y miopatía autoinmune asociada a las estatinas . [91] La rabdomiólisis puede, a su vez, provocar una lesión renal potencialmente mortal . El riesgo de rabdomiólisis inducida por estatinas aumenta con la edad avanzada, el uso de medicamentos que interactúan como los fibratos y el hipotiroidismo . [92] [93] Los niveles de coenzima Q10 (ubiquinona) disminuyen con el uso de estatinas; [94] Los suplementos de CoQ10 a veces se usan para tratar la miopatía asociada a las estatinas, aunque en 2017 falta evidencia de su eficacia [actualizar]. [95] El gen SLCO1B1 ( miembro 1B1 de la familia de transportadores de aniones orgánicos portadores de solutos ) codifica un polipéptido transportador de aniones orgánicos que participa en la regulación de la absorción de estatinas. En 2008 se descubrió que una variación común en este gen aumenta significativamente el riesgo de miopatía. [96]
Existen registros de más de 250.000 personas tratadas entre 1998 y 2001 con las estatinas atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina. [97] La incidencia de rabdomiólisis fue de 0,44 por 10.000 pacientes tratados con estatinas distintas de cerivastatina. Sin embargo, el riesgo fue más de 10 veces mayor si se usaba cerivastatina o si las estatinas estándar (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina o simvastatina) se combinaban con un tratamiento con fibratos ( fenofibrato o gemfibrozilo ). La cerivastatina fue retirada por su fabricante en 2001. [98]
Algunos investigadores han sugerido que las estatinas hidrófilas, como fluvastatina, rosuvastatina y pravastatina, son menos tóxicas que las estatinas lipófilas, como atorvastatina, lovastatina y simvastatina, pero otros estudios no han encontrado una conexión. [99] La lovastatina induce la expresión del gen atrogina-1 , que se cree que es responsable de promover el daño de las fibras musculares. [99] No parece producirse rotura del tendón. [100]
Diabetes
La relación entre el uso de estatinas y el riesgo de desarrollar diabetes aún no está clara y los resultados de las revisiones son contradictorios. [101] [102] [103] [104] Las dosis más altas tienen un efecto mayor, pero la disminución de las enfermedades cardiovasculares supera el riesgo de desarrollar diabetes. [105] El uso en mujeres posmenopáusicas se asocia con un mayor riesgo de diabetes. [106] El mecanismo exacto responsable del posible aumento del riesgo de diabetes mellitus asociado con el uso de estatinas no está claro. [103] Sin embargo, hallazgos recientes han indicado la inhibición de HMGCoAR como un mecanismo clave. [107] Se cree que las estatinas disminuyen la absorción de glucosa por parte de las células del torrente sanguíneo en respuesta a la hormona insulina . [103] Se cree que una forma de que esto ocurra es interfiriendo con la síntesis de colesterol, que es necesaria para la producción de ciertas proteínas responsables de la absorción de glucosa en las células, como GLUT1 . [103]
La combinación de cualquier estatina con un fibrato o niacina (otras categorías de fármacos hipolipemiantes) aumenta el riesgo de rabdomiolisis a casi 6,0 por 10.000 personas-año. [97] El control de las enzimas hepáticas y la creatina quinasa es especialmente prudente en aquellos que toman estatinas en dosis altas o en aquellos que toman combinaciones de estatinas y fibratos, y obligatorio en el caso de calambres musculares o deterioro de la función renal . [ cita necesaria ]
El consumo de pomelo o jugo de pomelo inhibe el metabolismo de ciertas estatinas y las naranjas amargas pueden tener un efecto similar. [125] Las furanocumarinas en el jugo de toronja (es decir, bergamotina y dihidroxibergamotina ) inhiben la enzima CYP3A4 del citocromo P450 , que participa en el metabolismo de la mayoría de las estatinas (sin embargo, es un inhibidor importante solo de lovastatina, simvastatina y, en menor grado, atorvastatina). ) y algunos otros medicamentos [126] (se pensaba que los flavonoides (es decir, naringina ) eran los responsables). Esto aumenta los niveles de estatina, aumentando el riesgo de efectos adversos relacionados con la dosis (incluida miopatía / rabdomiólisis ). La prohibición absoluta del consumo de zumo de pomelo para los usuarios de algunas estatinas es controvertida. [127]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . (FDA) notificó a los profesionales de la salud sobre las actualizaciones de la información de prescripción sobre las interacciones entre los inhibidores de la proteasa y ciertas estatinas. Los inhibidores de proteasa y las estatinas tomados juntos pueden aumentar los niveles sanguíneos de estatinas y aumentar el riesgo de lesión muscular (miopatía). La forma más grave de miopatía, la rabdomiólisis, puede dañar los riñones y provocar insuficiencia renal, que puede ser mortal. [128]
Osteoporosis y fracturas
Los estudios han encontrado que el uso de estatinas puede proteger contra la osteoporosis y fracturas o puede inducir osteoporosis y fracturas. [129] [130] [131] [132] Un análisis retrospectivo transversal de toda la población austriaca encontró que el riesgo de contraer osteoporosis depende de la dosis utilizada. [133]
Neuropatía
El consumo de estatinas se ha relacionado con una mayor prevalencia de neuropatía . [134] [135]
Mecanismo de acción
Atorvastatina unida a la HMG-CoA reductasa: entrada PDB 1hs [136]La vía de la HMG-CoA reductasa, que las estatinas bloquean mediante la inhibición de la enzima limitante de la velocidad HMG-CoA reductasa .
Al inhibir la HMG-CoA reductasa, las estatinas bloquean la vía de síntesis del colesterol en el hígado. Esto es importante porque la mayor parte del colesterol circulante proviene de la fabricación interna y no de la dieta. Cuando el hígado ya no puede producir colesterol, los niveles de colesterol en la sangre disminuirán. La síntesis de colesterol parece ocurrir principalmente por la noche, [138] por lo que las estatinas con vidas medias cortas generalmente se toman por la noche para maximizar su efecto. Los estudios han demostrado mayores reducciones de LDL y colesterol total con la simvastatina de acción corta tomada por la noche en lugar de por la mañana, [139] [140] pero no han mostrado diferencias con la atorvastatina de acción prolongada . [141]
Aumento de la absorción de LDL
En los conejos, las células del hígado detectan los niveles reducidos de colesterol hepático y buscan compensarlo sintetizando receptores de LDL para extraer el colesterol de la circulación. [142] Esto se logra mediante proteasas que escinden las proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles unidas a la membrana , que luego migran al núcleo y se unen a los elementos de respuesta a esteroles. Los elementos de respuesta a los esteroles luego facilitan una mayor transcripción de varias otras proteínas, en particular, el receptor de LDL . El receptor de LDL se transporta a la membrana celular del hígado y se une a las partículas de LDL y VLDL que pasan , mediando su absorción en el hígado, donde el colesterol se reprocesa en sales biliares y otros subproductos. Esto da como resultado un efecto neto de menos LDL circulando en la sangre.
Disminución de la prenilación de proteínas específicas.
Las estatinas, al inhibir la vía de la HMG CoA reductasa, inhiben la síntesis posterior de isoprenoides, como el pirofosfato de farnesilo y el pirofosfato de geranilgeranilo . La inhibición de la prenilación de proteínas como RhoA (y la posterior inhibición de la proteína quinasa asociada a Rho ) puede estar implicada, al menos parcialmente, en la mejora de la función endotelial, la modulación de la función inmune y otros beneficios cardiovasculares pleiotrópicos de las estatinas [143 ] [144] [145] [146] [147] [148] así como en el hecho de que varios otros medicamentos que reducen el LDL no han mostrado en estudios los mismos beneficios de riesgo cardiovascular que las estatinas, [149] y también pueden explican algunos de los beneficios observados en la reducción del cáncer con estatinas. [150] Además, el efecto inhibidor sobre la prenilación de proteínas también puede estar involucrado en una serie de efectos secundarios no deseados asociados con las estatinas, incluido el dolor muscular (miopatía) [151] y el nivel elevado de azúcar en sangre (diabetes). [152]
Otros efectos
Como se señaló anteriormente, las estatinas exhiben una acción más allá de la actividad hipolipemiante en la prevención de la aterosclerosis a través de los llamados "efectos pleiotrópicos de las estatinas". [146] Los efectos pleiotrópicos de las estatinas siguen siendo controvertidos. [153] El ensayo ASTEROID mostró evidencia ecográfica directa de regresión del ateroma durante el tratamiento con estatinas. [154] Los investigadores plantean la hipótesis de que las estatinas previenen las enfermedades cardiovasculares a través de cuatro mecanismos propuestos (todos ellos sujetos de un gran conjunto de investigaciones biomédicas): [153]
Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para vincular a los artículos respectivos. [§ 1]
^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".
Como el objetivo de las estatinas, la HMG-CoA reductasa, es muy similar entre eucariotas y arqueas , las estatinas también actúan como antibióticos contra las arqueas al inhibir la biosíntesis de mevalonato de las arqueas. Esto se ha demostrado in vivo e in vitro. [160] Dado que los pacientes con fenotipo de estreñimiento presentan una mayor abundancia de arqueas metanogénicas en el intestino, se ha propuesto el uso de estatinas para el tratamiento del síndrome del intestino irritable y, en realidad, puede ser uno de los beneficios ocultos del uso de estatinas. [161] [162]
Formularios disponibles
Las estatinas se dividen en dos grupos: las derivadas de la fermentación y las sintéticas . Algunos tipos específicos se enumeran en la siguiente tabla. Tenga en cuenta que las marcas asociadas pueden variar entre países.
La potencia reductora del LDL varía entre agentes. La cerivastatina es la más potente (retirada del mercado en agosto de 2001 debido al riesgo de rabdomiólisis grave), seguida de (en orden decreciente de potencia) rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina y fluvastatina. [173] La potencia relativa de la pitavastatina aún no se ha establecido completamente, pero los estudios preliminares indican una potencia similar a la de la rosuvastatina. [174]
La seta ostra , una seta culinaria, contiene de forma natural lovastatina.
Algunos tipos de estatinas son naturales y se pueden encontrar en alimentos como los hongos ostra y el arroz de levadura roja . Ensayos controlados aleatorios han encontrado que estos alimentos reducen el colesterol circulante, pero se ha considerado que la calidad de los ensayos es baja. [175]
Debido a la expiración de la patente, la mayoría de las estatinas de marca más populares han sido genéricas desde 2012, incluida la atorvastatina, el medicamento de marca más vendido [ cita necesaria ] . [176] [177] [ 178] [179] [180] [181] [182]
El papel del colesterol en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares fue aclarado en la segunda mitad del siglo XX. [183] Esta hipótesis de los lípidos impulsó intentos de reducir la carga de enfermedades cardiovasculares mediante la reducción del colesterol. El tratamiento consistió principalmente en medidas dietéticas , como una dieta baja en grasas , y medicamentos mal tolerados, como clofibrato , colestiramina y ácido nicotínico . El investigador del colesterol Daniel Steinberg escribe que si bien el ensayo de prevención primaria coronaria de 1984 demostró que la reducción del colesterol podía reducir significativamente el riesgo de ataques cardíacos y angina, los médicos, incluidos los cardiólogos, seguían sin estar convencidos. [184] Los científicos en entornos académicos y la industria farmacéutica comenzaron a intentar desarrollar un medicamento para reducir el colesterol de manera más efectiva. Había varios objetivos potenciales, con 30 pasos en la síntesis de colesterol a partir de acetil-coenzima A. [185]
En 1971, Akira Endo , un bioquímico japonés que trabajaba para la empresa farmacéutica Sankyo , comenzó a investigar este problema. Las investigaciones ya habían demostrado que el colesterol es producido principalmente por el cuerpo en el hígado con la enzima HMG-CoA reductasa. [12] Endo y su equipo razonaron que ciertos microorganismos pueden producir inhibidores de la enzima para defenderse contra otros organismos, ya que el mevalonato es un precursor de muchas sustancias requeridas por los organismos para el mantenimiento de sus paredes celulares o citoesqueleto ( isoprenoides ). [137] El primer agente que identificaron fue la mevastatina (ML-236B), una molécula producida por el hongo Penicillium citrinum .
Un grupo británico aisló el mismo compuesto de Penicillium brevicompactum , lo llamó compactina y publicó su informe en 1976. [186] El grupo británico menciona propiedades antifúngicas, sin mencionar la inhibición de la HMG-CoA reductasa. [ cita médica necesaria ] La mevastatina nunca se comercializó debido a sus efectos adversos de tumores, deterioro muscular y, a veces, muerte en perros de laboratorio. P. Roy Vagelos , científico jefe y más tarde director general de Merck & Co , se interesó y realizó varios viajes a Japón a partir de 1975. En 1978, Merck había aislado la lovastatina (mevinolina, MK803) del hongo Aspergillus terreus , comercializado por primera vez en 1987. como Mevacor. [12]
En la década de 1990, como resultado de campañas públicas, la gente en los Estados Unidos se familiarizó con sus cifras de colesterol y la diferencia entre el colesterol HDL y LDL, y varias compañías farmacéuticas comenzaron a producir sus propias estatinas, como la pravastatina (Pravachol), fabricada por Sankyo y Bristol-Myers Squibb . En abril de 1994, se anunciaron los resultados de un estudio patrocinado por Merck, el Scandinavian Simvastatin Survival Study . Los investigadores probaron la simvastatina , posteriormente vendida por Merck como Zocor, en 4.444 pacientes con colesterol alto y enfermedades cardíacas. Después de cinco años, el estudio concluyó que los pacientes vieron una reducción del 35% en su colesterol y sus posibilidades de morir de un ataque cardíaco se redujeron en un 42%. [12] [187] En 1995, Zocor y Mevacor ganaron a Merck más de mil millones de dólares . [12]
Hasta 2016, [actualizar]las afirmaciones engañosas que exageraban los efectos adversos de las estatinas habían recibido una amplia cobertura mediática, con el consiguiente impacto negativo para la salud pública. [33] La controversia sobre la eficacia de las estatinas en la literatura médica se amplificó en los medios populares a principios de la década de 2010, lo que llevó a unas 200.000 personas en el Reino Unido a dejar de usar estatinas durante un período de seis meses hasta mediados de 2016, según los autores de un estudio financiado por la British Heart Foundation. Calcularon que, como consecuencia de ello, podrían producirse hasta 2.000 ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares adicionales en los próximos 10 años. [190] Un efecto no deseado de la controversia académica sobre las estatinas ha sido la difusión de terapias alternativas científicamente cuestionables . El cardiólogo Steven Nissen de la Clínica Cleveland comentó: "Estamos perdiendo la batalla por los corazones y las mentes de nuestros pacientes frente a sitios web..." [191] que promueven terapias médicas no probadas. Harriet Hall ve un espectro de "negacionismo de las estatinas" que va desde afirmaciones pseudocientíficas hasta la subestimación de los beneficios y la exageración de los efectos secundarios, todo lo cual es contrario a la evidencia científica. [192]
^ "Medicamentos para el colesterol". Asociación Americana del Corazón . Consultado el 24 de diciembre de 2019 .
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