La enfermedad de aglutininas frías ( CAD ) es una enfermedad autoinmune rara caracterizada por la presencia de altas concentraciones de anticuerpos circulantes sensibles al frío , generalmente IgM y autoanticuerpos que también son activos a temperaturas inferiores a 30 °C (86 °F), [1] dirigidos contra el rojo. células sanguíneas , provocando que se aglutinen y sufran lisis . [2] Es una forma de anemia hemolítica autoinmune , específicamente aquella en la que los anticuerpos se unen a los glóbulos rojos solo a temperaturas corporales bajas, generalmente entre 28 y 31 °C.
Cuando la sangre de las personas afectadas se expone a temperaturas frías (32 °F (0 °C; 273 K) a 50 °F (10 °C; 283 K)), ciertas proteínas que normalmente atacan a las bacterias (anticuerpos IgM) se adhieren a los glóbulos rojos. células y unirlas en grupos (aglutinación). Esto eventualmente hace que los glóbulos rojos se destruyan prematuramente (hemólisis), lo que provoca anemia y otros signos y síntomas asociados. [3] [4]
La enfermedad de aglutininas frías puede ser primaria (causa desconocida) o secundaria, debido a una afección subyacente como una infección, otra enfermedad autoinmune o ciertos cánceres. El tratamiento depende de muchos factores, incluida la gravedad de la afección, los signos y síntomas presentes en cada persona y la causa subyacente. [3] [4]
La enfermedad de aglutininas frías se describió por primera vez en 1957. [5] [6]
Los síntomas de la enfermedad de aglutininas frías (EAC) a menudo se desencadenan o empeoran por las bajas temperaturas o una infección viral. Por lo tanto, los síntomas generalmente empeoran durante los meses de invierno . Los síntomas pueden surgir repentinamente y provocar la aparición abrupta de anemia grave y hemoglobinuria o desarrollarse de forma más gradual e insidiosa en un segundo plano sin la conciencia y precaución del paciente. [4] [7]
La mayoría de las personas con CAD tienen síntomas de anemia hemolítica (destrucción de glóbulos rojos, lo que provoca niveles bajos de glóbulos rojos). [8] Sin embargo, la cantidad de síntomas y la gravedad de los síntomas pueden depender de la gravedad de la anemia. Los signos y síntomas de la anemia hemolítica pueden incluir: [4]
Muchas personas con CAD también experimentan dolor y coloración azulada en las manos y los pies ( acrocianosis ) o enfermedad de Raynaud . [4] [9] [8] [10] Estos síntomas son el resultado de una circulación lenta o deficiente y pueden variar desde leves hasta incapacitantes. [4] [8]
Otros signos y síntomas de CAD pueden incluir agrandamiento del bazo ( esplenomegalia ) y decoloración moteada de la piel ( livedo reticularis ). [4] [3] [7] [10]
En personas con EAC secundaria (asociada con otra afección subyacente), puede haber signos y síntomas adicionales según la afección presente. Por ejemplo: [4] [9] La infección por Mycoplasma pneumoniae (la causa más común de enfermedad coronaria secundaria) puede causar síntomas respiratorios . [4] Varias infecciones o cánceres pueden causar ganglios linfáticos agrandados o inflamados . [4]
La enfermedad de aglutininas frías puede ser primaria (causa desconocida [4] [11] ) o secundaria (resultado de otra patología/causada por una afección subyacente [4] ).
La forma primaria es causada por una proliferación celular excesiva [12] de linfocitos B , [13] caracterizada por un trastorno linfoproliferativo clonal . [14] [15] [16]
La enfermedad primaria por aglutininas frías ocurre después de la quinta década de la vida y alcanza su máxima prevalencia entre los 70 y 80 años de la persona. [dieciséis]
El síndrome de aglutinina fría secundario ocurre cuando los autoanticuerpos se unen a los glóbulos rojos , dejándolos sujetos al ataque del sistema del complemento . [17] Es el resultado de una afección subyacente potencialmente asociada con autoanticuerpos monoclonales que reaccionan al frío o autoanticuerpos policlonales que reaccionan al frío [16] causados predominantemente por infección o trastornos linfoproliferativos. [16] En los adultos, esto generalmente se debe a:
En los niños, la enfermedad de las crioaglutininas suele ser secundaria a una infección, como la neumonía por Mycoplasma , la mononucleosis y el VIH .
La enfermedad de aglutininas frías no es una afección hereditaria. Se designa como primaria (causa desconocida) o secundaria (asociada o causada por otra afección). En algunos casos, la aglutinina fría puede ser multifactorial [18], lo que significa que es probable que múltiples factores ambientales y genes interactúen para predisponer a una persona a desarrollar la afección. Sin embargo, no se han identificado genes que causen enfermedades y no se han informado casos familiares. [4]
Todos los individuos tienen anticuerpos circulantes dirigidos contra los glóbulos rojos, pero sus concentraciones suelen ser demasiado bajas para desencadenar la enfermedad ( títulos inferiores a 64 a 4 °C). En personas con enfermedad de aglutininas frías, estos anticuerpos se encuentran en concentraciones mucho más altas (títulos superiores a 1000 a 4 °C). [ cita necesaria ]
A temperaturas corporales de 28 a 31 °C, como las que se encuentran durante los meses de invierno, y ocasionalmente a temperaturas corporales de 37 °C, los anticuerpos (generalmente IgM ) se unen a la región polisacárida de las glicoproteínas en la superficie de los glóbulos rojos (típicamente el antígeno I o antígeno Pr). [10] La unión de anticuerpos a los glóbulos rojos activa la vía clásica del sistema del complemento . Si la respuesta del complemento es suficiente, los glóbulos rojos son dañados por el complejo de ataque a la membrana , un efector de la cascada del complemento. En la formación del complejo de ataque a la membrana, se insertan varias proteínas del complemento en la membrana de los glóbulos rojos, formando poros que provocan inestabilidad de la membrana y hemólisis intravascular (destrucción de los glóbulos rojos dentro de los vasos sanguíneos). [19]
Si la respuesta del complemento es insuficiente para formar complejos de ataque a la membrana, entonces se favorecerá la lisis extravascular sobre la lisis intravascular de los eritrocitos. En lugar del complejo de ataque a la membrana, las proteínas del complemento (en particular C3b y C4b) se depositan en los glóbulos rojos. Esta opsonización mejora la eliminación de glóbulos rojos por parte de los fagocitos en el hígado , el bazo y los pulmones , un proceso denominado hemólisis extravascular. [ cita necesaria ]
Las personas con enfermedad de aglutininas frías presentan signos y síntomas de anemia hemolítica . Aquellos con enfermedad secundaria a aglutininas también pueden presentar una enfermedad subyacente, a menudo autoinmunitaria. [20]
La detección de anticuerpos (fríos o calientes) y/o del sistema del complemento en los glóbulos rojos del paciente es una prueba directa de antiglobulina de Coombs . La detección de anticuerpos en el suero del paciente (aún circulando en la sangre, que aún no han formado ningún complejo con los glóbulos rojos) es una prueba de antiglobulina de Coombs indirecta . [ cita necesaria ]
Se puede realizar un diagnóstico de enfermedad de aglutininas frías después de que un proveedor de atención médica realice varios tipos de pruebas. En algunos casos, el diagnóstico se sospecha por primera vez por casualidad si un hemograma completo (CBC) de rutina detecta una acumulación anormal ( aglutinación ) de los glóbulos rojos. En la mayoría de los casos, el diagnóstico se basa en evidencia de anemia hemolítica (a partir de síntomas y/o análisis de sangre). Una persona también puede ser examinada físicamente para detectar agrandamiento del bazo o del hígado. Se puede realizar una prueba de antiglobulina (llamada prueba de Coombs ) para determinar la presencia de un tipo específico de anticuerpo . En personas con enfermedad de aglutininas frías, la prueba de Coombs casi siempre es positiva para inmunoglobulina M ( IgM ). [4] [16]
Se ha descrito el tratamiento con rituximab . [21]
El tratamiento de la enfermedad de aglutininas frías depende de muchos factores, incluida la gravedad de la afección, los signos y síntomas presentes en cada persona y la causa subyacente. Por ejemplo, en aquellos afectados por la enfermedad secundaria de crioaglutininas, es importante diagnosticar y tratar la afección subyacente que puede incluir ciertos tipos de cáncer; infecciones bacterianas, virales o parasitarias; y/u otra enfermedad autoinmune . Las personas con pocos síntomas y/o anemia leve pueden no requerir ningún tratamiento específico. Estos casos suelen tratarse simplemente evitando la exposición al frío. [4] [22] [23]
En casos graves de hemólisis , pueden ser necesarias intervenciones médicas. Rituximab (un anticuerpo que reduce selectivamente tipos específicos de células inmunitarias) es eficaz en aproximadamente el 60% de los casos de enfermedad grave por crioaglutininas. Los investigadores médicos han descubierto que la respuesta al rituximab se observa en promedio dentro de 1 a 2 meses de tratamiento y el efecto del tratamiento dura aproximadamente de 1 a 2 años. Rituximab puede usarse después de una segunda e incluso una tercera recaída, aunque la tasa de éxito es menor. El tratamiento combinado con rituximab y fludarabina ha dado como resultado tasas de respuesta más altas (76% de los casos) y períodos de remisión más prolongados (en promedio, 6,5 años). Sin embargo, el tratamiento combinado puede incluir efectos secundarios graves, por lo que actualmente sólo se recomienda cuando rituximab no ha funcionado solo. Finalmente, la plasmaféresis , que consiste en filtrar la sangre para eliminar anticuerpos, puede ser útil en crisis hemolíticas agudas y antes de una cirugía que requiera hipotermia , aunque su efecto es sólo a corto plazo. No se recomienda extirpar el bazo para la enfermedad de aglutininas frías. Además, debido a que la enfermedad grave de crioaglutininas requiere dosis muy altas de corticosteroides (niveles que no se consideran seguros), el tratamiento con corticosteroides ya no es un tratamiento recomendado en casos graves. [4] [22] [23]
En algunos informes de casos se ha informado que varias terapias posibles han tratado con éxito a personas que no responden a los tratamientos enumerados anteriormente. [4] [22] [23]
Sin embargo, es necesario realizar más estudios antes de poder determinar la seguridad y eficacia de estas terapias. [4]
Sutimlimab (Enjaymo) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en febrero de 2022. [24]
El pronóstico a largo plazo para las personas con enfermedad de aglutininas frías varía según muchos factores, incluida la gravedad de la afección, los signos y síntomas presentes en cada persona y la causa subyacente. Por ejemplo, las personas con enfermedad de aglutininas frías causada por infecciones bacterianas o virales tienden a tener un pronóstico excelente; en estos casos, los síntomas suelen desaparecer dentro de los 6 meses posteriores a la resolución de la infección. La enfermedad de aglutininas frías primaria (causa desconocida) de leve a moderada también puede asociarse con un buen pronóstico si se evita la exposición excesiva al frío . Las personas con enfermedad de aglutininas frías causada por la infección por VIH o ciertos tipos de cáncer generalmente tienen un mal pronóstico debido a la naturaleza de la afección subyacente. [4]
La enfermedad de aglutininas frías afecta con mayor frecuencia a adultos de mediana edad y mayores. Algunos estudios también informan un ligero sesgo a favor de las mujeres en la incidencia de la enfermedad de aglutininas frías, particularmente en poblaciones de mayor edad. Las personas con mononucleosis infecciosa , enfermedades linfoproliferativas o neumonía por micoplasma son más susceptibles a esta afección. [4] [1] La enfermedad por aglutininas frías representa aproximadamente entre el 16% y el 32% de la anemia hemolítica autoinmune , cuya incidencia anual se estima entre 1/35.000 y 1/80.000 en América del Norte y Europa occidental . [1] En pacientes con mononucleosis infecciosa , más del 60% de los cuales desarrollan enfermedad de aglutininas frías. [25]
En series de un solo centro, se ha encontrado que la EAC primaria representa del 13 al 15% de los casos de AIHA . [26] [27] [20] En un estudio clínico poblacional de EAC primaria en Noruega, se encontró que la prevalencia era de 16 por millón de habitantes y la tasa de incidencia de 1 por millón de habitantes por año. [26] [28] Poco se sabe sobre posibles variaciones geográficas. La edad media de los pacientes con EAC fue de 76 años y la edad media de aparición de los síntomas fue de aproximadamente 67 años. [26] [28] Se ha informado que la proporción hombre/mujer es de 0,5 a 0,6, lo que no es muy diferente de una proporción hombre/mujer de 0,72 en una población general de la misma edad. La frecuencia de trastornos autoinmunes distintos de la EAC probablemente no difiere de lo que se espera en una población de edad avanzada con cierto predominio femenino. [26] [29] alrededor de 12,5 años desde el diagnóstico y la edad media al momento de la muerte fue de 82 años, lo que implica una esperanza de vida en estos pacientes similar a la de una población general de la misma edad. [26] [28] Más del 90% de los pacientes con EAC primaria tienen síntomas circulatorios inducidos por el frío que van desde acrocianosis moderada hasta fenómenos de Raynaud graves precipitados incluso por una exposición muy leve al frío. [26] [28]
Landsteiner informó por primera vez sobre la hemaglutinación en frío en 1903 [30] [26] y se descubrió que ocurría en seres humanos en 1918. [31] [26] La asociación de la hemaglutinación en frío con la hemólisis fue descrita en 1937 por Rosenthal y Corten. [32] [26] Durante la década de 1960, Dacie [33] [26] y Schubothe [34] publicaron descripciones sistemáticas de 16 pacientes con EAC cada uno. Los autoanticuerpos responsables de la hemaglutinación a bajas temperaturas, las aglutininas frías (CA), pueden encontrarse tanto en el suero de sujetos sanos como en pacientes con AIHA de tipo reactivo al frío. [35] [33] [26] Los CA se unen a los antígenos de superficie de los eritrocitos a una temperatura óptima de 0 a 4 °C. [29] [36] A diferencia de la CA policlonal en individuos sanos, la CA monoclonal a menudo tiene una amplitud térmica alta, lo que contribuye a su patogenicidad a temperaturas cercanas a los 37 °C. [29] [36] [37] [26]
La unión de CA provoca la aglutinación de los eritrocitos [33] [34] [38] y el complejo antígeno-anticuerpo induce la activación del complemento (C) y la hemólisis. [19] [39] Las manifestaciones clínicas esenciales de la EAC primaria son la anemia hemolítica y los síntomas circulatorios inducidos por el frío. [33] [34] [40] Sin embargo, hasta los últimos años no se han proporcionado estimaciones exactas de la gravedad de la anemia y la frecuencia de los síntomas inducidos por el resfriado. [28] [33] [34] [41] [26]
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