Un órgano en un chip ( OOC ) es un circuito integrado (chip) de cultivo celular microfluídico tridimensional multicanal que simula las actividades, la mecánica y la respuesta fisiológica de un órgano completo o un sistema de órganos . [1] [2] Constituye el tema de una importante investigación en ingeniería biomédica , más precisamente en bio-MEMS . La convergencia de los laboratorios en chips (LOC) y la biología celular ha permitido el estudio de la fisiología humana en un contexto específico de órganos. Al actuar como una aproximación in vitro más sofisticada de tejidos complejos que el cultivo celular estándar , brindan el potencial como una alternativa a los modelos animales para el desarrollo de fármacos y pruebas de toxinas.
Aunque varias publicaciones afirman haber traducido las funciones de los órganos a esta interfaz, el desarrollo de estas aplicaciones microfluídicas todavía está en sus inicios. Los órganos en chips varían en diseño y enfoque entre diferentes investigadores. Los órganos que han sido simulados por dispositivos microfluídicos incluyen cerebro , pulmón , corazón , riñón , hígado , próstata , vaso ( arteria ), piel , hueso , cartílago y más. [3]
Una limitación del enfoque inicial de órgano en un chip es que la simulación de un órgano aislado puede pasar por alto fenómenos biológicos significativos que ocurren en la compleja red de procesos fisiológicos del cuerpo, y que esta simplificación excesiva limita las inferencias que se pueden extraer. Muchos aspectos de la microfisiometría posterior apuntan a abordar estas limitaciones mediante el modelado de respuestas fisiológicas más sofisticadas en condiciones simuladas con precisión mediante microfabricación , microelectrónica y microfluídica. [4]
El desarrollo de chips de órganos ha permitido el estudio de la patofisiología compleja de las infecciones virales humanas . Un ejemplo es la plataforma de chips de hígado que ha permitido realizar estudios sobre la hepatitis viral . [5]
Un laboratorio en un chip es un dispositivo que integra una o varias funciones de laboratorio en un solo chip que se ocupa de la manipulación de partículas en canales microfluídicos huecos. Se ha desarrollado durante más de una década. Las ventajas de manipular partículas a una escala tan pequeña incluyen la reducción del consumo de volumen de fluido (menores costos de reactivos, menos desperdicio), el aumento de la portabilidad de los dispositivos, el aumento del control del proceso (debido a reacciones termoquímicas más rápidas) y la disminución de los costos de fabricación. Además, el flujo microfluídico es completamente laminar (es decir, sin turbulencia ). En consecuencia, prácticamente no hay mezcla entre corrientes vecinas en un canal hueco. En la convergencia de la biología celular, esta rara propiedad en los fluidos se ha aprovechado para estudiar mejor los comportamientos celulares complejos, como la motilidad celular en respuesta a estímulos quimiotácticos , la diferenciación de células madre , la guía axonal , la propagación subcelular de la señalización bioquímica y el desarrollo embrionario . [6]
Los modelos de cultivo celular en 3D superan a los sistemas de cultivo en 2D al promover niveles más altos de diferenciación celular y organización tisular . Los sistemas de cultivo en 3D son más exitosos porque la flexibilidad de los geles de la matriz extracelular permite cambios de forma y conexiones entre células, algo que antes estaba prohibido por los sustratos de cultivo en 2D rígidos. Sin embargo, incluso los mejores modelos de cultivo en 3D no logran imitar las propiedades celulares de un órgano en muchos aspectos [6] , incluidas las interfaces de tejido a tejido (por ejemplo, epitelio y endotelio vascular ), los gradientes espaciotemporales de sustancias químicas y los microambientes mecánicamente activos (por ejemplo, la vasoconstricción de las arterias y las respuestas vasodilatadoras a los diferenciales de temperatura). La aplicación de microfluídica en órganos en chips permite el transporte y la distribución eficientes de nutrientes y otras señales solubles en todas las construcciones de tejido 3D viables. Los órganos en chips se consideran la próxima ola de modelos de cultivo celular en 3D que imitan las actividades biológicas, las propiedades mecánicas dinámicas y las funcionalidades bioquímicas de los órganos vivos completos. [7]
Los dispositivos de cerebro en chip crean una interfaz entre la neurociencia y la microfluídica al: 1) mejorar la viabilidad del cultivo; 2) respaldar la detección de alto rendimiento ; 3) modelar la fisiología y la enfermedad a nivel de órganos in vitro /ex vivo , y 4) agregar alta precisión y capacidad de ajuste de los dispositivos microfluídicos. [8] [9] Los dispositivos de cerebro en chip abarcan múltiples niveles de complejidad en términos de metodología de cultivo celular. Se han fabricado dispositivos utilizando plataformas que van desde el cultivo celular 2D tradicional hasta tejidos 3D en forma de cortes cerebrales organotípicos.
Los cortes de cerebro organotípicos son un modelo in vitro que replica la fisiología in vivo con beneficios ópticos y de rendimiento adicionales, [8] por lo que se combinan bien con dispositivos microfluídicos. Los cortes de cerebro tienen ventajas sobre el cultivo de células primarias en que se conserva la arquitectura del tejido y aún pueden ocurrir interacciones multicelulares. [10] [11] Existe flexibilidad en su uso, ya que los cortes se pueden usar de manera aguda (menos de 6 horas después de la recolección del corte) o cultivarse para un uso experimental posterior. Debido a que los cortes de cerebro organotípicos pueden mantener la viabilidad durante semanas, permiten estudiar los efectos a largo plazo. [10] Los sistemas basados en cortes también brindan acceso experimental con control preciso de entornos extracelulares, lo que los convierte en una plataforma adecuada para correlacionar la enfermedad con resultados neuropatológicos. [11] Debido a que se pueden extraer aproximadamente de 10 a 20 cortes de un solo cerebro, el uso de animales se reduce significativamente en relación con los estudios in vivo . [10] Los cortes de cerebro organotípicos se pueden extraer y cultivar de múltiples especies animales (por ejemplo, ratas), pero también de humanos. [12]
Los dispositivos microfluídicos se han emparejado con cortes organotípicos para mejorar la viabilidad del cultivo. El procedimiento estándar para cultivar cortes organotípicos de cerebro (alrededor de 300 micrones de espesor) utiliza membranas semiporosas para crear una interfaz aire-medio, [13] pero esta técnica da como resultado limitaciones de difusión de nutrientes y gases disueltos. Debido a que los sistemas microfluídicos introducen un flujo laminar de estos nutrientes y gases necesarios, se mejora el transporte y se puede lograr una mayor viabilidad del tejido. [9] Además de mantener viables los cortes estándar, las plataformas de cerebro en un chip han permitido el cultivo exitoso de cortes cerebrales más gruesos (aproximadamente 700 micrones), a pesar de una barrera de transporte significativa debido al espesor. [14] Como los cortes más gruesos retienen más arquitectura de tejido nativo, esto permite que los dispositivos de cerebro en un chip logren características más " similares a las in vivo " sin sacrificar la viabilidad celular. Los dispositivos microfluídicos admiten la detección de alto rendimiento y las evaluaciones toxicológicas tanto en cultivos 2D como en cortes, lo que conduce al desarrollo de nuevas terapias dirigidas al cerebro. [8] Un dispositivo pudo detectar los medicamentos pitavastatina e irinotecán de forma combinatoria en el glioblastoma multiforme (la forma más común de cáncer cerebral humano). [15] Estos enfoques de detección se han combinado con el modelado de la barrera hematoencefálica (BHE), un obstáculo importante que los medicamentos deben superar cuando se trata el cerebro, lo que permite estudiar la eficacia de los medicamentos a través de esta barrera in vitro . [16] [17] [18] Las sondas microfluídicas se han utilizado para administrar colorantes con alta precisión regional, lo que abre el camino a la microperfusión localizada en aplicaciones de medicamentos. [19] [20] Los modelos in vitro de BHE microfluídicos replican un entorno 3D para células incrustadas (lo que proporciona un control preciso del entorno celular y extracelular), replican el esfuerzo cortante, tienen una morfología más relevante fisiológicamente en comparación con los modelos 2D y proporcionan una fácil incorporación de diferentes tipos de células en el dispositivo. [21] Debido a que los dispositivos microfluídicos se pueden diseñar con accesibilidad óptica, esto también permite la visualización de la morfología y los procesos en regiones específicas o células individuales. Los sistemas de cerebro en un chip pueden modelar la fisiología a nivel de órgano en enfermedades neurológicas, como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple , con mayor precisión que con las técnicas tradicionales de cultivo celular 2D y 3D. [22] [23]La capacidad de modelar estas enfermedades de una manera que sea indicativa de las condiciones in vivo es esencial para la traducción de terapias y tratamientos. [9] [8] Además, los dispositivos de cerebro en chip se han utilizado para diagnósticos médicos, como en la detección de biomarcadores de cáncer en cortes de tejido cerebral. [24]
Los dispositivos de cerebro en chip pueden causar tensión de corte en las células o el tejido debido al flujo a través de canales pequeños, lo que puede provocar daño celular. [9] Estos canales pequeños también introducen susceptibilidad al atrapamiento de burbujas de aire que pueden interrumpir el flujo y potencialmente causar daño a las células. [25] El uso generalizado de PDMS ( polidimetilsiloxano ) en dispositivos de cerebro en chip tiene algunas desventajas. Aunque el PDMS es barato, maleable y transparente, las proteínas y las moléculas pequeñas pueden ser absorbidas por él y luego filtradas a velocidades descontroladas. [9]
A pesar de los avances en los dispositivos microfluídicos para la barrera hematoencefálica, estos dispositivos suelen ser demasiado complejos desde el punto de vista técnico, requieren configuraciones y equipos altamente especializados y no pueden detectar diferencias temporales y espaciales en la cinética de transporte de sustancias que migran a través de las barreras celulares. Además, las mediciones directas de la permeabilidad en estos modelos son limitadas debido a la perfusión limitada y a la geometría compleja y mal definida de la red microvascular recién formada. [21]
El intestino humano en un chip contiene dos microcanales que están separados por la membrana recubierta de matriz extracelular (ECM) porosa flexible revestida por las células epiteliales intestinales: Caco-2, que se ha utilizado ampliamente como barrera intestinal. [26] [27] Las células Caco-2 se cultivan bajo diferenciación espontánea de su célula parental, un adenocarcinoma de colon humano , que representa el modelo de propiedades protectoras y absorbentes del intestino. [26] Los microcanales se fabrican a partir de polímero de polidimetilsiloxano (PDMS). [27] Para imitar el microambiente intestinal, se diseña un flujo de fluido similar a la peristalsis. [27] Al inducir la succión en las cámaras de vacío a lo largo de ambos lados de la bicapa del canal celular principal, se desarrolla una tensión mecánica cíclica de estiramiento y relajación para imitar los comportamientos intestinales. [27] Además, las células experimentan morfogénesis y diferenciación espontánea de las vellosidades, lo que generaliza las características de las células intestinales. [27] [28] Bajo el andamiaje de vellosidades tridimensionales, las células no solo proliferan, sino que también se mejoran las actividades metabólicas. [29] Otro actor importante en el intestino son los microbios, a saber, la microbiota intestinal . Muchas especies microbianas en la microbiota intestinal son anaerobios estrictos. Para co-cultivar estos anaerobios intolerantes al oxígeno con las células intestinales favorables al oxígeno, se diseñó un intestino en un chip fabricado con polisulfona. [30] El sistema mantuvo el co-cultivo de células epiteliales del colon, células caliciformes y bacterias Faecalibacterium prausnitzii , Eubacterium rectale y Bacteroides thetaiotaomicron . [30]
La administración oral es uno de los métodos más comunes para la administración de medicamentos. Permite a los pacientes, especialmente a los pacientes ambulatorios, autoadministrarse los medicamentos con una mínima posibilidad de experimentar reacciones agudas a los medicamentos y, en la mayoría de los casos, sin dolor. Sin embargo, la acción del medicamento en el cuerpo puede verse muy influenciada por el efecto de primer paso . El intestino, que desempeña un papel importante en el sistema digestivo humano, determina la eficacia de un medicamento al absorber sus propiedades químicas y biológicas de forma selectiva. [31] Si bien es costoso y requiere mucho tiempo desarrollar nuevos medicamentos, el hecho de que la tecnología de intestino en un chip alcance un alto nivel de rendimiento ha reducido significativamente los costos y el tiempo de investigación y desarrollo de nuevos medicamentos. [32]
Aunque la causa de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es esquiva, su fisiopatología involucra a la microbiota intestinal . [33] Los métodos actuales para inducir la EII utilizan señales inflamatorias para activar Caco-2. Se encontró que el epitelio intestinal experimentó una reducción en la función de barrera y un aumento en las concentraciones de citocinas. [32] El intestino en un chip permitió la evaluación del transporte, la absorción y la toxicidad de los fármacos, así como posibles desarrollos en el estudio de la patogénesis y las interacciones en el microambiente en general. [34] Las células inmunes son esenciales para mediar los procesos inflamatorios en muchos trastornos gastrointestinales, un sistema reciente de intestino en un chip también incluye múltiples células inmunes, por ejemplo, macrófagos, células dendríticas y células T CD4+ en el sistema. [35] Además, el intestino en un chip permite probar los efectos antiinflamatorios de las especies bacterianas. [30]
El chip se utilizó para modelar la lesión inducida por radiación en el intestino humano in vitro , ya que recapituló las lesiones tanto a nivel celular como tisular. Las lesiones incluyen, entre otras: la ocupación de la producción de moco, la promoción del embotamiento de las vellosidades y la distorsión de las microvellosidades. [36]
Se están diseñando pulmones en chips en un esfuerzo por mejorar la relevancia fisiológica de los modelos de interfaz alveolo - capilar in vitro existentes . [37] Un microdispositivo multifuncional de este tipo puede reproducir propiedades estructurales, funcionales y mecánicas clave de la interfaz alveolo-capilar humana (es decir, la unidad funcional fundamental del pulmón vivo).
Dongeun Huh, del Instituto Wyss de Ingeniería Inspirada en la Biología de Harvard, describe la fabricación de un sistema que contiene dos microcanales muy próximos entre sí y separados por una membrana flexible y porosa delgada (10 μm) hecha de PDMS . [38] El dispositivo consta en gran parte de tres canales microfluídicos, y solo el del medio contiene la membrana porosa. Se cultivaron células a ambos lados de la membrana: células epiteliales alveolares humanas en un lado y células endoteliales microvasculares pulmonares humanas en el otro.
La compartimentación de los canales facilita no sólo el flujo de aire como fluido que lleva células y nutrientes a la superficie apical del epitelio, sino que también permite que existan diferencias de presión entre los canales medio y lateral. Durante la inspiración normal en el ciclo respiratorio de un ser humano , la presión intrapleural disminuye, lo que desencadena una expansión de los alvéolos. A medida que el aire se introduce en los pulmones, el epitelio alveolar y el endotelio acoplado en los capilares se estiran. Dado que hay un vacío conectado a los canales laterales, una disminución de la presión hará que el canal medio se expanda, estirando así la membrana porosa y, posteriormente, toda la interfaz alveolo-capilar. El movimiento dinámico impulsado por la presión detrás del estiramiento de la membrana, también descrito como una tensión mecánica cíclica (valorada en aproximadamente un 10 %), aumenta significativamente la tasa de translocación de nanopartículas a través de la membrana porosa, en comparación con una versión estática de este dispositivo y con un sistema de cultivo Transwell.
Para validar por completo la precisión biológica de un dispositivo, es necesario evaluar las respuestas de todo el órgano. En este caso, los investigadores infligieron lesiones a las células:
Además, los investigadores creen que el valor potencial de este sistema de pulmón en un chip ayudará en aplicaciones toxicológicas. Al investigar la respuesta pulmonar a las nanopartículas , los investigadores esperan aprender más sobre los riesgos para la salud en ciertos entornos y corregir modelos in vitro que antes eran demasiado simplificados. Debido a que un pulmón en un chip microfluídico puede reproducir con mayor exactitud las propiedades mecánicas de un pulmón humano vivo, sus respuestas fisiológicas serán más rápidas y precisas que un sistema de cultivo Transwell. Sin embargo, los estudios publicados admiten que las respuestas de un pulmón en un chip aún no reproducen por completo las respuestas de las células epiteliales alveolares nativas.
Los esfuerzos anteriores para replicar los entornos de tejido cardíaco in vivo han demostrado ser un desafío debido a las dificultades para imitar la contractilidad y las respuestas electrofisiológicas . Estas características aumentarían en gran medida la precisión de los experimentos in vitro.
La microfluídica ya ha contribuido a experimentos in vitro en cardiomiocitos , que generan los impulsos eléctricos que controlan la frecuencia cardíaca . [40] Por ejemplo, los investigadores han construido una serie de microcámaras de PDMS , alineadas con sensores y electrodos estimulantes como una herramienta que monitoreará electroquímica y ópticamente el metabolismo de los cardiomiocitos. [41] Otro laboratorio en un chip combinó de manera similar una red microfluídica en PDMS con microelectrodos planares, esta vez para medir los potenciales extracelulares de cardiomiocitos murinos adultos individuales . [42]
Un diseño publicado de un corazón en un chip afirma haber construido "un medio eficiente para medir las relaciones estructura-función en construcciones que replican las arquitecturas tisulares jerárquicas del músculo cardíaco laminar". [43] Este chip determina que la alineación de los miocitos en el aparato contráctil hecho de tejido cardíaco y el perfil de expresión genética (afectado por la forma y la deformación de la estructura celular) contribuye a la fuerza producida en la contractilidad cardíaca. Este corazón en un chip es una construcción biohíbrida: un miocardio ventricular anisotrópico diseñado es una película delgada elastomérica .
El proceso de diseño y fabricación de este dispositivo microfluídico en particular implica primero cubrir los bordes de una superficie de vidrio con cinta (o cualquier película protectora) para contornear la forma deseada del sustrato. Luego se aplica una capa de recubrimiento por centrifugación de PNIPA . Después de su disolución, se despega la película protectora, lo que da como resultado un cuerpo autónomo de PNIPA. Los pasos finales implican el recubrimiento por centrifugación de la superficie protectora de PDMS sobre el cubreobjetos y el curado. Las películas delgadas musculares (MTF) permiten diseñar monocapas de músculo cardíaco sobre un sustrato delgado y flexible de PDMS. [44] Para sembrar correctamente el cultivo celular 2D, se utilizó una técnica de impresión por microcontacto para diseñar un patrón de "pared de ladrillos" de fibronectina sobre la superficie de PDMS. Una vez que los miocitos ventriculares se sembraron en el sustrato funcionalizado, el patrón de fibronectina los orientó para generar una monocapa anisotrópica.
Después de cortar las películas delgadas en dos filas con dientes rectangulares y colocar todo el dispositivo en un baño, los electrodos estimulan la contracción de los miocitos a través de una estimulación de campo, curvando así las tiras/dientes en el MTF. Los investigadores han desarrollado una correlación entre el estrés tisular y el radio de curvatura de las tiras del MTF durante el ciclo contráctil, lo que valida el chip demostrado como una "plataforma para la cuantificación del estrés, la electrofisiología y la arquitectura celular". [43]
Si bien los investigadores se han centrado en cultivos celulares 2D , [45] [46] [47] las construcciones celulares 3D imitan mejor el entorno in vivo [48] y las interacciones (por ejemplo, de célula a célula ) que ocurren en el cuerpo humano [49] . Por lo tanto, se consideran modelos prometedores para estudios como la toxicología [50] y la respuesta a los fármacos . [49] Con base en el estudio de Chen et al., [51] las interacciones de las células endoteliales / intersticiales valvulares ( V EC / V IC ) se estudian a través de un dispositivo microfluídico de vidrio PDMS 3D con un canal superior con V EC bajo tensión de corte , una membrana con poros uniformes y un canal inferior que contiene V IC - hidrogel . [51] Se verifica que las V EC restringen la diferenciación del miofibroblasto V IC mórbido , con supresión reforzada por tensión de corte . [51]
Otro diseño de corazón en chip microfluídico 3D PDMS [49] se mide para generar entre el 10% y el 15% de las tensiones mecánicas cíclicas uniaxiales . El dispositivo consta de un cultivo celular con postes colgantes para enjaular y un compartimento de actuación con postes de andamiaje para evitar el pandeo de PDMS , junto con la imitación de la señal de presión del ciclo cardíaco . [49] Los tejidos cardíacos microdiseñados de ratas neonatales (μECT) estimulados por este diseño muestran un latido sincrónico mejorado, proliferación , maduración y viabilidad en comparación con el control no estimulado. [49] Se observa que la tasa de contracción de los cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC-CM) se acelera con 100 veces menos isoprenalina , un tratamiento de bloqueo cardíaco, cuando tienen señal de estimulación eléctrica (+ES) en comparación con aquellos sin ES. [49]
Los chips de corazón microfluídicos 3D también han facilitado la investigación de enfermedades cardíacas . Por ejemplo, la hipertrofia cardíaca y la fibrosis se estudian a través del nivel de biomarcador respectivo de los μECT estimulados mecánicamente, como el péptido natriurético auricular (ANP) para el primero [52] y el factor de crecimiento transformante β (TGF-β) para el segundo. [53] Además, el conocimiento de la isquemia se obtiene mediante observaciones del potencial de acción . [54]
Los métodos de microfluidos utilizados para analizar mecanismos específicos a nivel de células individuales y a nivel de tejidos se están volviendo cada vez más sofisticados, al igual que los métodos de fabricación. La rápida difusión y disponibilidad de tecnología de impresión 3D de alta resolución y bajo costo está revolucionando este espacio y abriendo nuevas posibilidades para construir sistemas cardíacos y cardiovasculares específicos para cada paciente. La confluencia de la impresión 3D de alta resolución, las células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes con inteligencia artificial está llamada a dar pasos importantes hacia el modelado cardíaco verdaderamente personalizado y, en última instancia, hacia la atención al paciente. [55]
Las células renales y las nefronas ya han sido simuladas mediante dispositivos microfluídicos. "Estos cultivos celulares pueden llevar a nuevos conocimientos sobre la función de las células y los órganos y utilizarse para la detección de fármacos". [56] Un dispositivo de riñón en un chip tiene el potencial de acelerar la investigación que abarca la sustitución artificial de la función renal perdida . Hoy en día, la diálisis requiere que los pacientes vayan a una clínica hasta tres veces por semana. Una forma de tratamiento más transportable y accesible no sólo mejoraría la salud general del paciente (al aumentar la frecuencia del tratamiento), sino que todo el proceso sería más eficiente y tolerable. [57] La investigación sobre riñones artificiales se esfuerza por aportar transportabilidad, portabilidad y quizás capacidad de implantación a los dispositivos mediante disciplinas innovadoras: microfluídica, miniaturización y nanotecnología. [58]
La nefrona es la unidad funcional del riñón y está compuesta por un glomérulo y un componente tubular. [59] Investigadores del MIT afirman haber diseñado un dispositivo bioartificial que replica la función del glomérulo de la nefrona, el túbulo contorneado proximal y el asa de Henle .
Cada parte del dispositivo tiene su diseño único, que generalmente consiste en dos capas microfabricadas separadas por una membrana. La única entrada al dispositivo microfluídico está diseñada para la muestra de sangre entrante . En la sección del glomérulo de la nefrona, la membrana permite que ciertas partículas de sangre pasen a través de su pared de células capilares, compuesta por el endotelio, la membrana basal y los podocitos epiteliales. El líquido que se filtra desde la sangre capilar hacia el espacio de Bowman se llama filtrado u orina primaria . [60]
En los túbulos, algunas sustancias se añaden al filtrado como parte de la formación de la orina, y algunas sustancias se reabsorben del filtrado y vuelven a la sangre. El primer segmento de estos túbulos es el túbulo contorneado proximal. Aquí es donde tiene lugar la absorción casi completa de sustancias nutricionalmente importantes. En el dispositivo, esta sección es simplemente un canal recto, pero las partículas de sangre que van al filtrado tienen que atravesar la membrana mencionada anteriormente y una capa de células del túbulo proximal renal. El segundo segmento de los túbulos es el asa de Henle, donde tiene lugar la reabsorción de agua e iones de la orina. Los canales en forma de bucle del dispositivo intentan simular el mecanismo de contracorriente del asa de Henle. Asimismo, el asa de Henle requiere varios tipos de células diferentes porque cada tipo de célula tiene propiedades y características de transporte distintas. Estas incluyen las células de las extremidades descendentes , las células delgadas de las extremidades ascendentes , las células gruesas de las extremidades ascendentes , las células del conducto colector cortical y las células del conducto colector medular. [59]
Un paso hacia la validación de la simulación del dispositivo microfluídico del comportamiento completo de filtración y reabsorción de una nefrona fisiológica incluiría demostrar que las propiedades de transporte entre la sangre y el filtrado son idénticas con respecto a dónde ocurren y qué es lo que se deja entrar por la membrana. Por ejemplo, la gran mayoría del transporte pasivo de agua ocurre en el túbulo proximal y la rama delgada descendente, o el transporte activo de NaCl ocurre en gran medida en el túbulo proximal y la rama gruesa ascendente. Los requisitos de diseño del dispositivo requerirían que la fracción de filtración en el glomérulo varíe entre el 15 y el 20 %, o que la reabsorción de filtración en el túbulo contorneado proximal varíe entre el 65 y el 70 % y, finalmente, que la concentración de urea en la orina (recolectada en una de las dos salidas del dispositivo) varíe entre 200 y 400 mM. [61]
Un informe reciente ilustra una nefrona biomimética en dispositivos microfluídicos de hidrogel con el establecimiento de la función de difusión pasiva. [62] La función fisiológica compleja de la nefrona se logra sobre la base de interacciones entre vasos y túbulos (ambos son canales huecos). [63] Sin embargo, las técnicas de laboratorio convencionales generalmente se centran en estructuras 2D, como placas de Petri que carecen de capacidad para recapitular la fisiología real que ocurre en 3D. Por lo tanto, los autores desarrollaron un nuevo método para fabricar microcanales funcionales, que recubren las células y son perfundibles dentro de un hidrogel 3D. Las células endoteliales de los vasos y las células epiteliales renales se cultivan dentro de un microcanal de hidrogel y forman una cobertura celular para imitar vasos y túbulos, respectivamente. Emplearon un microscopio confocal para examinar la difusión pasiva de una pequeña molécula orgánica (generalmente medicamentos) entre los vasos y los túbulos en hidrogel. El estudio demuestra el potencial beneficioso de imitar la fisiología renal para la medicina regenerativa y la detección de medicamentos.
El hígado es un órgano importante del metabolismo y está relacionado con el almacenamiento de glucógeno, la descomposición de los glóbulos rojos, la síntesis de ciertas proteínas y hormonas y la desintoxicación . [65] Dentro de estas funciones, su respuesta de desintoxicación es esencial para el desarrollo de nuevos fármacos y ensayos clínicos . Además, debido a sus múltiples funciones, el hígado es propenso a muchas enfermedades, y las enfermedades hepáticas se han convertido en un desafío global. [66]
Los dispositivos de hígado en chip utilizan técnicas de microfluidos para simular el sistema hepático imitando lóbulos hepáticos complejos que involucran funciones hepáticas. Los dispositivos de hígado en chip proporcionan un buen modelo para ayudar a los investigadores a trabajar en la disfunción y patogénesis del hígado con un costo relativamente bajo. Los investigadores utilizan hepatocitos primarios de rata y otras células no parenquimatosas. [67] [68] [69] Este método de cocultivo se estudia ampliamente y se ha demostrado que es beneficioso para la extensión del tiempo de supervivencia de los hepatocitos y apoya el desempeño de funciones específicas del hígado. [68] Muchos sistemas de hígado en chip están hechos de poli (dimetilsiloxano) (PDMS) con múltiples canales y cámaras según el diseño y el objetivo específicos. [67] [68] [69] El PDMS se utiliza y se ha vuelto popular porque tiene un precio relativamente bajo para las materias primas y también se moldea fácilmente para dispositivos microfluídicos. [70] Pero el PDMS puede absorber moléculas de señalización importantes, incluidas proteínas y hormonas. En los chips de hígado se utilizan otros materiales más inertes como la polisulfona o el policarbonato. [71]
Un estudio realizado por investigadores de Emulate evaluó las ventajas de utilizar chips de hígado para predecir lesiones hepáticas inducidas por fármacos , lo que podría reducir los altos costos y el tiempo necesarios en los flujos de trabajo y los procesos de desarrollo de fármacos , a veces descritos como la "crisis de productividad" de la industria farmacéutica . [72] [64] Posteriormente, Zaher Nahle describió 12 "razones por las que los sistemas microfisiológicos (MPS) como los chips de órganos son mejores para modelar enfermedades humanas". [72]
Un diseño de Kane et al. cocultiva hepatocitos primarios de rata y fibroblastos 3T3-J2 en una matriz de 8*8 elementos de pocillos microfluídicos. [67] Cada pocillo está separado en dos cámaras. La cámara primaria contiene hepatocitos de rata y fibroblastos 3T3-J2 y está hecha de vidrio para la adhesión de las células. Cada una de las cámaras primarias está conectada a una red microfluídica que suministra sustrato metabólico y elimina subproductos metabólicos. Una membrana de PDMS de 100 μm de espesor separa la cámara primaria y secundaria, lo que permite que la cámara secundaria se conecte a otra red microfluídica que perfunde aire ambiente a 37 °C con 10% de dióxido de carbono y produce intercambio de aire para los hepatocitos de rata. La producción de urea y proteína en estado estable demuestra la viabilidad de este dispositivo para su uso en estudios de toxicidad de alto rendimiento. [67]
Otro diseño de Kang et al. cocultiva hepatocitos primarios de rata y células endoteliales . [68] Primero se hace un canal único. Luego se implantan los hepatocitos y las células endoteliales en el dispositivo y se separan por una capa delgada de Matrigel en el medio. El sustrato metabólico y los subproductos metabólicos comparten este canal para ser suministrados o eliminados. Más tarde, se hace un canal doble, y las células endoteliales y los hepatocitos tienen sus propios canales para suministrar el sustrato o eliminar el subproducto. La producción de urea y el resultado positivo en la prueba de replicación del virus de la hepatitis B (VHB) muestra su potencial para estudiar virus hepatotrópicos. [68]
Existen otras aplicaciones del hígado en un chip. Lu et al. desarrollaron un modelo de tumor hepático en un chip. El tumor hepático biomimético en un chip basado en una matriz hepática descelularizada (DLM)-gelatina metacriloil (GelMA) demostró ser un diseño adecuado para estudios antitumorales posteriores. [69] Zhou et al. analizaron las lesiones causadas por el alcohol en los hepatocitos y la señalización y recuperación. [73]
El hígado en un chip ha demostrado su gran potencial para la investigación relacionada con el hígado. Los objetivos futuros de los dispositivos de hígado en un chip se centran en la recapitulación de un entorno hepático más realista, incluidos reactivos en fluidos, tipos de células, ampliación del tiempo de supervivencia, etc. [68]
La recreación del epitelio de la próstata está motivada por la evidencia que sugiere que es el sitio de nucleación en la metástasis del cáncer. [74] [75] Estos sistemas sirven esencialmente como el siguiente paso en el desarrollo de células cultivadas de ratones a cultivos de células humanas bidimensionales y posteriormente tridimensionales. [76] [6] Los desarrollos de PDMS han permitido la creación de sistemas microfluídicos que ofrecen el beneficio de la topografía ajustable, el intercambio de gases y líquidos , así como una facilidad de observación a través de microscopía convencional. [77]
Los investigadores de la Universidad de Grenoble Alpes han delineado una metodología que utiliza un sistema microfluídico de este tipo en el intento de construir un modelo viable de epitelio de próstata. El enfoque se centra en una configuración de microcanal cilíndrica, que imita la morfología de un conducto secretor humano, dentro del cual se encuentra el epitelio. [78] [79] Se evaluaron varios diámetros de microcanal para la promoción exitosa de cultivos celulares, y se observó que los diámetros de 150-400 μm fueron los más exitosos. Además, la adhesión celular perduró a lo largo de esta experimentación, a pesar de la introducción de estrés físico a través de variaciones en las corrientes microfluídicas.
El objetivo de estas construcciones es facilitar la recolección de líquido prostático, junto con la medición de las reacciones celulares a los cambios microambientales . [80] [81] Además, la próstata en un chip permite la recreación de escenarios de metástasis , lo que permite la evaluación de candidatos a fármacos y otros enfoques terapéuticos. [82] [83] La escalabilidad de este método también es atractiva para los investigadores, ya que el enfoque del molde reutilizable garantiza un bajo costo de producción. [84]
Las enfermedades cardiovasculares suelen ser causadas por cambios en la estructura y función de los vasos sanguíneos pequeños. Por ejemplo, las tasas de hipertensión autodeclaradas sugieren que la tasa está aumentando, dice un informe de 2003 de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición . [85] Una plataforma microfluídica que simule la respuesta biológica de una arteria no solo podría permitir que se realicen pruebas basadas en órganos con mayor frecuencia a lo largo de un ensayo de desarrollo de fármacos, sino que también brindaría una comprensión integral de los mecanismos subyacentes detrás de los cambios patológicos en las arterias pequeñas y desarrollar mejores estrategias de tratamiento. Axel Gunther, de la Universidad de Toronto, sostiene que estos dispositivos basados en MEMS podrían ayudar potencialmente en la evaluación del estado microvascular de un paciente en un entorno clínico ( medicina personalizada ). [86]
Los métodos convencionales utilizados para examinar las propiedades intrínsecas de los vasos de resistencia aislados (arteriolas y arterias pequeñas con diámetros que varían entre 30 μm y 300 μm) incluyen la técnica de miografía por presión. Sin embargo, estos métodos actualmente requieren personal capacitado en el uso de técnicas manuales y no son escalables. Un chip de arteria podría superar varias de estas limitaciones al acomodar una arteria en una plataforma que sería escalable, económica y posiblemente automatizada en su fabricación.
Se ha desarrollado una plataforma microfluídica basada en órganos como un laboratorio en un chip en el que se puede fijar un vaso sanguíneo frágil, lo que permite estudiar los determinantes del mal funcionamiento de las arterias de resistencia.
El microambiente arterial se caracteriza por la temperatura circundante, la presión transmural y las concentraciones de fármacos luminales y abluminales . Las múltiples entradas de un microambiente provocan una amplia gama de estímulos mecánicos o químicos en las células musculares lisas (SMC) y las células endoteliales (EC) que recubren las paredes externas y luminales del vaso, respectivamente. Las células endoteliales son responsables de liberar factores vasoconstricción y vasodilatadores , modificando así el tono. El tono vascular se define como el grado de constricción dentro de un vaso sanguíneo en relación con su diámetro máximo. [87] Los conceptos patogénicos actualmente creen que los cambios sutiles en este microambiente tienen efectos pronunciados en el tono arterial y pueden alterar gravemente la resistencia vascular periférica . Los ingenieros detrás de este diseño creen que una fortaleza específica radica en su capacidad para controlar y simular influencias espaciotemporales heterogéneas que se encuentran dentro del microambiente, mientras que los protocolos de miografía, en virtud de su diseño, solo han establecido microambientes homogéneos . [86] Demostraron que al administrar fenilefrina a través de solo uno de los dos canales que proporcionan superfusión a las paredes externas, el lado orientado hacia el fármaco se contraía mucho más que el lado opuesto al fármaco.
El dispositivo de microcanales en un chip está diseñado para la implantación reversible de la muestra. El dispositivo contiene una red de microcanales, un área de carga de la arteria y un área de inspección de la arteria separada. Hay un microcanal utilizado para cargar el segmento de la arteria y, cuando el pozo de carga está sellado, también se utiliza como canal de perfusión , para replicar el proceso de suministro de nutrientes de la sangre arterial a un lecho capilar en el tejido biológico. [88] Otro par de microcanales sirve para fijar los dos extremos del segmento arterial. Finalmente, el último par de microcanales se utiliza para proporcionar caudales de superfusión, con el fin de mantener la actividad fisiológica y metabólica del órgano mediante el suministro de un medio de mantenimiento constante sobre la pared abluminal. Un calentador termoeléctrico y un termorresistor están conectados al chip y mantienen las temperaturas fisiológicas en el área de inspección de la arteria.
El protocolo de carga y sujeción de la muestra de tejido en la zona de inspección ayuda a entender cómo este enfoque reconoce las funciones de todo el órgano. Después de sumergir el segmento de tejido en el pozo de carga, el proceso de carga es impulsado por una jeringa que extrae un caudal constante de solución tampón en el extremo más alejado del canal de carga. Esto provoca el transporte de la arteria hacia su posición dedicada. Esto se hace con líneas de entrada/salida de fijación y superfusión cerradas. Después de detener la bomba , se aplica presión subatmosférica a través de uno de los canales de fijación. Luego, después de sellar el pozo de carga, el segundo canal de fijación se somete a una presión subatmosférica. Ahora la arteria se establece simétricamente en el área de inspección y el segmento siente una presión transmural. Los canales restantes se abren y se ajustan la perfusión y la superfusión constantes utilizando bombas de jeringa separadas. [86]
Los chips vasculares se han aplicado para estudiar muchos procesos patológicos. Por ejemplo, Alireza Mashaghi y sus colaboradores desarrollaron un modelo para estudiar el síndrome hemorrágico viral, que implica la pérdida de integridad vascular inducida por el virus. El modelo se utilizó para estudiar la enfermedad del virus del Ébola y para estudiar los medicamentos contra el Ébola. [89] En 2021, el enfoque se ha adaptado para modelar la fiebre de Lassa y mostrar los efectos terapéuticos del péptido FX-06 para la enfermedad del virus de Lassa. [90]
La piel humana es la primera línea de defensa contra muchos patógenos y puede ser objeto de diversas enfermedades y problemas, como cánceres e inflamaciones. Por ello, las aplicaciones de la piel en un chip (SoC) incluyen la prueba de productos farmacéuticos y cosméticos tópicos, el estudio de la patología de las enfermedades cutáneas y la inflamación [91] y la "creación de ensayos celulares automatizados no invasivos " para comprobar la presencia de antígenos o anticuerpos que podrían indicar la presencia de un patógeno. [92] A pesar de la amplia variedad de aplicaciones potenciales, se ha dedicado relativamente poca investigación al desarrollo de una piel en un chip en comparación con muchos otros órganos en chips, como los pulmones y los riñones. [93] Problemas como el desprendimiento del andamiaje de colágeno de los microcanales, [93] la diferenciación celular incompleta, [94] y el uso predominante de poli(dimetilsiloxano) (PDMS) para la fabricación de dispositivos, que se ha demostrado que filtra sustancias químicas en las muestras biológicas y no se puede producir en masa [95] obstaculizan la estandarización de una plataforma. Una dificultad adicional es la variabilidad del andamiaje de cultivo celular, o la sustancia base en la que se cultivan las células, que se utiliza en los dispositivos de piel en chip. En el cuerpo humano, esta sustancia se conoce como matriz extracelular.
La matriz extracelular (ECM) está compuesta principalmente de colágeno, y se han probado varios andamiajes basados en colágeno en modelos SoC. El colágeno tiende a desprenderse de la estructura principal microfluídica durante el cultivo debido a la contracción de los fibroblastos . Un estudio intentó abordar este problema comparando las cualidades del andamiaje de colágeno de tres fuentes animales diferentes: piel de cerdo, cola de rata y patas de pato. [93] Otros estudios también enfrentaron problemas de desprendimiento debido a la contracción, lo que puede ser problemático considerando que el proceso de diferenciación completa de la piel puede tomar hasta varias semanas. [93] Los problemas de contracción se han evitado reemplazando el andamiaje de colágeno con una matriz dérmica basada en fibrina , que no se contrajo. [95] También se informó una mayor diferenciación y formación de capas de células en el cultivo microfluídico en comparación con el cultivo estático tradicional, lo que concuerda con hallazgos anteriores de interacciones mejoradas célula-célula y célula-matriz debido a la perfusión dinámica o mayor permeación a través de espacios intersticiales debido a la presión del flujo continuo de medios. [8] [96] Se cree que esta diferenciación y crecimiento mejorados son en parte producto de la tensión de corte creada por el gradiente de presión a lo largo de un microcanal debido al flujo de fluido, [97] que también puede mejorar el suministro de nutrientes a las células que no están directamente adyacentes al medio . En cultivos estáticos, utilizados en equivalentes de piel tradicionales, las células reciben nutrientes en el medio solo a través de la difusión, mientras que la perfusión dinámica puede mejorar el flujo de nutrientes a través de espacios intersticiales o huecos entre las células. [97] También se ha demostrado que esta perfusión mejora la formación de uniones estrechas del estrato córneo , la capa exterior resistente de la epidermis, que es la principal barrera para la penetración de la capa superficial de la piel. [98]
La perfusión dinámica también puede mejorar la viabilidad celular, como se demostró al colocar un equivalente de piel comercial en una plataforma microfluídica que extendió la vida útil esperada por varias semanas. [99] Este estudio temprano también demostró la importancia de los folículos pilosos en los modelos de equivalentes de piel. Los folículos pilosos son la ruta principal hacia la capa subcutánea para las cremas tópicas y otras sustancias aplicadas a la superficie de la piel, una característica que los estudios más recientes a menudo no han tenido en cuenta. [99]
Un estudio desarrolló un SoC que consta de tres capas, la epidermis , la dermis y la capa endotelial , separadas por membranas porosas, para estudiar el edema , la hinchazón debido a la acumulación de líquido extracelular, una respuesta común a una infección o lesión y un paso esencial para la reparación celular. Se demostró que la aplicación previa de Dex, una crema esteroide con propiedades antiinflamatorias, redujo esta hinchazón en el SoC. [91]
Se ha modelado el endometrio por su papel en la implantación y otras etapas del embarazo . [100]
Los investigadores están trabajando para construir un sistema de cultivo celular microfluídico tridimensional multicanal que compartimenta los microambientes en los que se cultivan agregados celulares tridimensionales para imitar múltiples órganos del cuerpo. [101] La mayoría de los modelos de órganos en chip actuales solo cultivan un tipo de célula, por lo que, si bien pueden ser modelos válidos para estudiar las funciones de órganos completos, no se verifica el efecto sistémico de un fármaco en el cuerpo humano.
En particular, se desarrolló un análogo de cultivo celular integrado (μCCA) que incluía células pulmonares, células hepáticas metabolizadoras de fármacos y células grasas . Las células se vincularon en una red fluídica 2D con medio de cultivo circulando como sustituto de la sangre, proporcionando así de manera eficiente un sistema de transporte de suministro nutricional, al mismo tiempo que se eliminan los desechos de las células. [102] "El desarrollo del μCCA sentó las bases para un modelo farmacocinético in vitro realista y proporcionó un sistema biomimético integrado para cultivar múltiples tipos de células con alta fidelidad a las situaciones in vivo", afirman C. Zhang et al. Han desarrollado un humano en un chip microfluídico, cultivando cuatro tipos de células diferentes para imitar cuatro órganos humanos: hígado, pulmón, riñón y grasa. [103] Se centraron en desarrollar un medio de cultivo estándar sin suero que fuera valioso para todos los tipos de células incluidos en el dispositivo. Los medios estándar optimizados generalmente están dirigidos a un tipo de célula específico, mientras que un humano en un chip evidentemente requerirá un medio común (CM). De hecho, afirman haber identificado un CM de cultivo celular que, cuando se utiliza para perfundir todos los cultivos celulares en el dispositivo microfluídico, mantiene los niveles funcionales de las células. Aumentar la sensibilidad de las células cultivadas in vitro garantiza la validez del dispositivo, o que cualquier fármaco inyectado en los microcanales estimulará una reacción fisiológica y metabólica idéntica en las células de muestra que en los órganos completos de los seres humanos.
Se diseñó y evaluó un diseño de humano en un chip que permite ajustar el transporte microfluídico a múltiples tejidos utilizando un único actuador fluídico para modelar la hiperglucemia prediabética utilizando tejidos de hígado y páncreas. [104]
Con un desarrollo más amplio de este tipo de chips, las compañías farmacéuticas podrán potencialmente medir los efectos directos de la reacción de un órgano sobre otro. Por ejemplo, se examinaría la administración de sustancias bioquímicas para confirmar que, aunque pueda beneficiar a un tipo de célula, no comprometa las funciones de otros. Probablemente ya sea posible imprimir estos órganos con impresoras 3D, pero el coste es demasiado alto. El diseño de dispositivos biomiméticos de cuerpo entero aborda una de las principales reservas que tienen las compañías farmacéuticas respecto de los órganos en chips, a saber, el aislamiento de los órganos. [ cita requerida ] A medida que estos dispositivos se vuelven cada vez más accesibles, la complejidad del diseño aumenta exponencialmente. Los sistemas pronto tendrán que proporcionar simultáneamente perturbación mecánica y flujo de fluido a través de un sistema circulatorio . "Todo lo que requiera control dinámico en lugar de solo control estático es un desafío", dice Takayama de la Universidad de Michigan . [105] Este desafío ha sido abordado parcialmente por el grupo de ingeniería de tejidos de Linda Griffith del MIT. Se desarrolló un complejo sistema multiórgano en un chip que tiene 4, 7 o 10 órganos interconectados a través de control fluídico. [106] El sistema es capaz de mantener la función de estos órganos durante semanas.
En las primeras fases del desarrollo de fármacos, los modelos animales eran la única forma de obtener datos in vivo que permitieran predecir las respuestas farmacocinéticas humanas. Sin embargo, los experimentos con animales son largos, costosos y controvertidos. Por ejemplo, los modelos animales suelen estar sujetos a técnicas mecánicas o químicas que simulan lesiones humanas. También existen dudas con respecto a la validez de dichos modelos animales, debido a la deficiencia en la extrapolación entre especies. [107] Además, los modelos animales ofrecen un control muy limitado de las variables individuales y puede resultar complicado recopilar información específica.
Por lo tanto, es necesario que la imitación de las respuestas fisiológicas de un ser humano en un modelo in vitro sea más asequible y ofrezca un control a nivel celular en experimentos biológicos: los sistemas microfluídicos biomiméticos podrían reemplazar las pruebas con animales . El desarrollo de biochips basados en MEMS que reproduzcan respuestas patológicas complejas a nivel de órganos podría revolucionar muchos campos, incluidos la toxicología y el proceso de desarrollo de productos farmacéuticos y cosméticos que dependen de pruebas con animales y ensayos clínicos . [108]
Recientemente, se han desarrollado sistemas de perfusión in vitro basados en la fisiología para proporcionar un entorno de cultivo celular cercano al entorno celular in vivo. Una nueva plataforma de prueba basada en sistemas perfundidos multicompartimentales ha ganado un notable interés en farmacología y toxicología. Su objetivo es proporcionar un entorno de cultivo celular cercano a la situación in vivo para reproducir de manera más confiable los mecanismos in vivo o los procesos ADME que involucran su absorción, distribución, metabolismo y eliminación. Los sistemas perfundidos in vitro combinados con modelos cinéticos son herramientas prometedoras para estudiar in vitro los diferentes procesos involucrados en la toxicocinética de los xenobióticos.
Esfuerzos realizados hacia el desarrollo de sistemas de cultivo celular microfabricados que apuntan a crear modelos que repliquen aspectos del cuerpo humano lo más fielmente posible y brinden ejemplos que demuestren su uso potencial en el desarrollo de fármacos, como la identificación de interacciones farmacológicas sinérgicas, así como la simulación de interacciones metabólicas multiorgánicas. Los dispositivos multicompartimentales basados en microfluidos, particularmente aquellos que son representaciones físicas de modelos farmacocinéticos basados en fisiología ( PBPK ) que representan la transferencia de masa de compuestos en modelos compartimentados del cuerpo de los mamíferos, pueden contribuir a mejorar el proceso de desarrollo de fármacos. Algunas tecnologías emergentes tienen la capacidad de medir múltiples procesos biológicos en un co-cultivo de tipos de células mixtas, células de diferentes partes del cuerpo, lo que se sugiere que proporciona más similitud con los modelos in vivo. [109]
Los modelos farmacocinéticos matemáticos (PK) tienen como objetivo estimar los perfiles de concentración-tiempo dentro de cada órgano en función de la dosis inicial del fármaco. Estos modelos matemáticos pueden ser relativamente simples, considerando el cuerpo como un único compartimento en el que la distribución del fármaco alcanza un rápido equilibrio después de la administración. Los modelos matemáticos pueden ser muy precisos cuando se conocen todos los parámetros involucrados. Los modelos que combinan modelos PK o PBPK con modelos PD pueden predecir los efectos farmacológicos dependientes del tiempo de un fármaco. Hoy en día podemos predecir con modelos PBPK la PK de casi cualquier sustancia química en humanos, casi a partir de los primeros principios. Estos modelos pueden ser muy simples, como los modelos estadísticos de dosis-respuesta, o sofisticados y basados en la biología de sistemas, según el objetivo perseguido y los datos disponibles. Todo lo que necesitamos para esos modelos son buenos valores de los parámetros de la molécula de interés.
Los sistemas de cultivo celular microfluídico , como los análogos de cultivo celular microfluídico (μCCA), se podrían utilizar junto con los modelos PBPK. Estos dispositivos μCCA a escala reducida, también denominados dispositivos "cuerpo en un chip", pueden simular interacciones de múltiples tejidos en condiciones de flujo de fluido casi fisiológicas y con proporciones realistas de tamaño entre tejidos. Los datos obtenidos con estos sistemas se pueden utilizar para probar y refinar hipótesis mecanicistas. La microfabricación de dispositivos también nos permite diseñarlos a medida y escalar correctamente los compartimentos de los órganos entre sí.
Dado que el dispositivo se puede utilizar tanto con células animales como humanas, puede facilitar la extrapolación entre especies. Utilizados junto con los modelos PBPK, los dispositivos permiten una estimación de concentraciones efectivas que se pueden utilizar para estudios con modelos animales o predecir la respuesta humana. En el desarrollo de dispositivos multicompartimentales, las representaciones del cuerpo humano, como las que se utilizan en los modelos PBPK, se pueden utilizar para guiar el diseño del dispositivo con respecto a la disposición de las cámaras y las conexiones de los canales fluídicos para aumentar el proceso de desarrollo de fármacos, lo que da como resultado un mayor éxito en los ensayos clínicos.
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