El heparán sulfato ( HS ) es un polisacárido lineal que se encuentra en todos los tejidos animales. [1] Se presenta como un proteoglicano (HSPG, es decir, proteoglicano de sulfato de heparán) en el que dos o tres cadenas HS están unidas muy cerca de la superficie celular o de las proteínas de la matriz extracelular . [2] [3] De esta forma, HS se une a una variedad de ligandos proteicos , incluido Wnt , [4] [5] y regula una amplia gama de actividades biológicas, incluidos procesos de desarrollo, angiogénesis , coagulación sanguínea y abolición de la actividad de desprendimiento mediante GrB (Granzima B), [6] y metástasis tumoral . También se ha demostrado que el HS sirve como receptor celular para varios virus, incluido el virus respiratorio sincitial . [7] Un estudio sugiere que el sulfato de heparán celular tiene un papel en la infección por SARS-CoV-2, particularmente cuando el virus se une con ACE2. [8]
El sulfato de heparán es un miembro de la familia de carbohidratos de los glicosaminoglicanos (GAG) y su estructura está muy relacionada con la heparina . Ambos constan de una unidad repetitiva de disacárido sulfatada de forma variable . A continuación se muestran las principales unidades de disacáridos que se encuentran en el heparán sulfato y la heparina.
La unidad de disacárido más común dentro del heparán sulfato está compuesta de un ácido glucurónico (GlcA) unido a N -acetilglucosamina (GlcNAc), que normalmente constituye alrededor del 50% del total de unidades de disacárido. Compare esto con la heparina, donde IdoA(2S)-GlcNS(6S) constituye el 85% de las heparinas del pulmón de res y aproximadamente el 75% de las de la mucosa intestinal porcina. Surgen problemas al definir GAG híbridos que contienen estructuras tanto "similares a la heparina" como "similares a HS". Se ha sugerido que un GAG debería calificarse como heparina sólo si su contenido de grupos N-sulfato excede en gran medida al de grupos N-acetilo y la concentración de grupos O-sulfato excede a la de N-sulfato. De lo contrario, debería clasificarse como SA. [17]
GlcNAc = 2-desoxi-2-acetamido-α- D -glucopiranosilo
GlcNS = 2-desoxi-2-sulfamido-α- D -glucopiranosilo
GlcNS(6S) = 2-desoxi-2-sulfamido-α- D -glucopiranosil-6- O -sulfato
Biosíntesis
Muchos tipos de células diferentes producen cadenas HS con muchas estructuras primarias diferentes. Por lo tanto, existe una gran variabilidad en la forma en que se sintetizan las cadenas HS, lo que produce una diversidad estructural abarcada por el término "heparanoma", que define la gama completa de estructuras primarias producidas por una célula, tejido u organismo en particular. [19] Sin embargo, es esencial para la formación de HS, independientemente de la secuencia primaria, una variedad de enzimas biosintéticas. Estas enzimas constan de múltiples glicosiltransferasas , sulfotransferasas y una epimerasa . Estas mismas enzimas también sintetizan heparina .
En la década de 1980, Jeffrey Esko fue el primero en aislar y caracterizar mutantes de células animales alterados en el ensamblaje del sulfato de heparán. [20] Muchas de estas enzimas ahora han sido purificadas, clonadas molecularmente y estudiados sus patrones de expresión. A partir de este y de los primeros trabajos sobre las etapas fundamentales de la biosíntesis de HS/heparina utilizando un sistema libre de células de mastocitoma de ratón, se sabe mucho sobre el orden de las reacciones enzimáticas y la especificidad. [21]
Iniciación en cadena
La síntesis de HS se inicia con la transferencia de xilosa de la UDP -xilosa por la xilosiltransferasa (XT) a residuos de serina específicos dentro del núcleo de la proteína. La unión de dos residuos de galactosa (Gal) por las galactosiltransferasas I y II (GalTI y GalTII) y ácido glucurónico (GlcA) por la glucuronosiltransferasa I (GlcATI) completa la formación de un cebador de tetrasacárido O -unido a una serina de la proteína central: [ 22]
βGlcUA-(1→3)-βGal-(1→3)-βGal-(1→4)-βXyl- O -Ser.
Las vías para la biosíntesis de HS/heparina o sulfato de condroitina (CS) y sulfato de dermatán (DS) divergen después de la formación de esta estructura de enlace de tetrasacárido común. La siguiente enzima en actuar, GlcNAcT-I o GalNAcT-I, dirige la síntesis, ya sea a HS/heparina o CS/DS, respectivamente. [23]
Después de la unión del primer residuo de N -acetilglucosamina (GlcNAc), se continúa el alargamiento del conector tetrasacárido mediante la adición gradual de residuos de GlcA y GlcNAc. Estos se transfieren desde sus respectivos nucleótidos de azúcar UDP. Esto lo llevan a cabo proteínas de la familia EXT con actividad glicosiltransferasa. Los genes de la familia EXT son supresores de tumores. [22] [24]
Las mutaciones en los loci del gen EXT1-3 en humanos conducen a una incapacidad de las células para producir HS y al desarrollo de la enfermedad Exostosis Hereditaria Múltiple (MHE). MHE se caracteriza por tumores cubiertos de cartílago, conocidos como osteocondromas o exostosis, que se desarrollan principalmente en los huesos largos de los individuos afectados desde la primera infancia hasta la pubertad. [25]
Modificación de cadena
A medida que una cadena HS se polimeriza, sufre una serie de reacciones de modificación llevadas a cabo por cuatro clases de sulfotransferasas y una epimerasa. La disponibilidad del PAPS donador de sulfato es crucial para la actividad de las sulfotransferasas. [26] [27]
N-desacetilación/N-sulfatación
La primera modificación del polímero es la N-desacetilación/N-sulfatación de residuos de GlcNAc en GlcNS. Este es un requisito previo para todas las reacciones de modificación posteriores y lo llevan a cabo uno o más miembros de una familia de cuatro enzimas GlcNAc N-desacetilasa/N-sulfotransferasa (NDST). En los primeros estudios, se demostró que las enzimas modificadoras podían reconocer y actuar sobre cualquier residuo N-acetilado en el polímero en formación. [28] Por lo tanto, la modificación de los residuos de GlcNAc debe ocurrir aleatoriamente a lo largo de la cadena. Sin embargo, en HS, los residuos N-sulfatados se agrupan y separan principalmente por regiones de N-acetilación donde GlcNAc permanece sin modificar.
Hay cuatro isoformas de NDST (NDST1–4). Tanto la actividad N-desacetilasa como la N-sulfotransferasa están presentes en todas las isoformas NDST, pero difieren significativamente en sus actividades enzimáticas. [29]
Generación de GlcNH2
Debido a que la N-desacetilasa y la N-sulfotransferasa son llevadas a cabo por la misma enzima, la N-sulfatación normalmente está estrechamente acoplada a la N-acetilación. Se han encontrado residuos de GlcNH 2 resultantes del aparente desacoplamiento de las dos actividades en la heparina y en algunas especies de HS. [30]
Epimerización y 2-O-sulfatación.
La epimerización está catalizada por una enzima, la epimerasa GlcA C5 o heparosan-N-sulfato-glucuronato 5-epimerasa ( EC 5.1.3.17). Esta enzima epimeriza la GlcA en ácido idurónico (IdoA). El reconocimiento del sustrato requiere que el residuo de GlcN unido al lado no reductor de un objetivo potencial de GlcA esté N-sulfatado. La uronosil-2-O-sulfotransferasa (2OST) sulfata los residuos IdoA resultantes.
6-O-sulfatación
Se han identificado tres glucosaminil 6-O-transferasas (6OST) que dan como resultado la formación de GlcNS (6S) adyacente a IdoA sulfatada o no sulfatada. GlcNAc(6S) también se encuentra en cadenas HS maduras.
3-O-sulfatación
Actualmente se sabe que existen siete glucosaminil 3- O- sulfotransferasas (3OST, HS3ST) en mamíferos (ocho en pez cebra). [31] [32] Las enzimas 3OST crean una serie de posibles disacáridos 3- O -sulfatados, incluido GlcA-GlcNS(3S±6S) (modificado por HS3ST1 y HS3ST5), IdoA(2S)-GlcNH 2 (3S±6S) (modificado por HS3ST3A1 , HS3ST3B1 , HS3ST5 y HS3ST6) y GlcA/IdoA(2S)-GlcNS(3S) (modificado por HS3ST2 y HS3ST4). [33] [34] [35] [36] Como ocurre con todas las demás sulfotransferasas HS, las 3OST utilizan 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS) como donante de sulfato. A pesar de ser la familia más grande de enzimas de modificación de HS, las 3OST producen la modificación de HS más rara, la 3- O- sulfatación de residuos de glucosamina específicos en el resto C3-OH. [37]
Los 3OST se dividen en dos subcategorías funcionales, los que generan un sitio de unión a antitrombina III ( HS3ST1 y HS3ST5) y los que generan un sitio de unión a la glicoproteína D (HSV-1 gD) del virus del herpes simple 1 ( HS3ST2 , HS3ST3A1 , HS3ST3B1 , HS3ST4, HS3ST5 y HS3ST6). [33] [34] [35] [36] [38] [39] [40] [41] [ 42] [43] [44] Dado que las 3OST son la familia más grande de enzimas de modificación de HS y sus acciones son rápidas, limitantes, específicos de sustrato y producen modificaciones raras, se ha planteado la hipótesis de que el HS modificado con 3OST desempeña un papel regulador importante en los procesos biológicos. [36] [39] Se ha demostrado que la 3- O- sulfatación puede mejorar la unión de Wnt al glipicano y puede desempeñar un papel en la regulación de Wnt en el cáncer. [5] [10]
La Unión del ligando
El sulfato de heparán se une a una gran cantidad de proteínas extracelulares. A menudo se les denomina colectivamente "interactoma de heparina" o "proteínas de unión a heparina", porque se aíslan mediante cromatografía de afinidad en el polisacárido relacionado heparina, aunque el término "interactoma de sulfato de heparina" es más correcto. Las funciones de las proteínas de unión al sulfato de heparán varían desde componentes de la matriz extracelular hasta enzimas y factores de coagulación, y la mayoría de los factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas y morfógenos [45] El laboratorio de Mitchell Ho en el NCI aisló el anticuerpo monoclonal humano HS20 con alta afinidad por sulfato de heparán mediante presentación en fagos. [46] El anticuerpo se une al sulfato de heparán, no al sulfato de condroitina. [5] La unión de HS20 al sulfato de heparán requiere sulfatación tanto en la posición C2 como en la posición C6. HS20 bloquea la unión de Wnt al heparán sulfato [5] y también inhibe la entrada infecciosa del poliomavirus JC patógeno. [47]
Interferón-γ
La región de unión al receptor de la superficie celular del interferón-γ se superpone con la región de unión a HS, cerca del extremo C de la proteína. La unión de HS bloquea el sitio de unión del receptor y, como resultado, los complejos proteína-HS están inactivos. [48]
Wnt
Glypican-3 (GPC3) interactúa con Wnt y Frizzled para formar un complejo y desencadena señalización descendente. [4] [10] Se ha establecido experimentalmente que Wnt reconoce un motivo de sulfato de heparán en GPC3, que contiene IdoA2S y GlcNS6S, y que la 3-O-sulfatación en GlcNS6S3S mejora la unión de Wnt al glipicano. [5]
También se están estudiando las propiedades de unión a HS de otras proteínas:
Se cree que los análogos del sulfato de heparán muestran propiedades idénticas a las del sulfato de heparán, con la excepción de que son estables en un entorno proteolítico como una herida. [49] [50] Debido a que la heparanasa descompone el sulfato de heparán en las heridas crónicas, los análogos solo se unen a sitios donde el sulfato de heparán natural está ausente y, por lo tanto, son resistentes a la degradación de la enzima. [51] Además, la función de los análogos del heparán sulfato es la misma que la del heparán sulfato, protegiendo una variedad de ligandos proteicos como factores de crecimiento y citoquinas. Al mantenerlos en su lugar, el tejido puede utilizar los diferentes ligandos proteicos para la proliferación.
Condiciones asociadas
La exostosis múltiple hereditaria (también conocida como exostosis hereditaria múltiple u osteocondromas múltiples es una enfermedad hereditaria con mutaciones en los genes EXT1 y EXT2 que afectan la biosíntesis del sulfato de heparán. [52] [53]
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