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Receptor 1 de ácidos grasos libres

El receptor de ácidos grasos libres 1 ( FFAR1 ), también conocido como receptor acoplado a proteína G 40 (GPR40), es un receptor acoplado a proteína G similar a la rodopsina [5] que está codificado (es decir, su síntesis está dirigida) por el gen FFAR1 . [6] Este gen está ubicado en el brazo corto (es decir, "q") del cromosoma 19 en la posición 13.12 (ubicación anotada como 19q13.12). [7] Los receptores acoplados a proteína G (también denominados GPR o GPCR) residen en las membranas superficiales de sus células madre , se unen a cualquiera del conjunto específico de ligandos que reconocen y, por lo tanto, se activan para desencadenar ciertas respuestas en sus células madre. [5] FFAR1 es miembro de una pequeña familia de GPR estructural y funcionalmente relacionados denominados receptores de ácidos grasos libres (FFAR). Esta familia incluye al menos otros tres FFAR , a saber, FFAR2 (también denominado GPR43), FFAR3 (también denominado GPR41) y FFAR4 (también denominado GPR120). Los FFAR se unen a ciertos ácidos grasos y, por lo tanto, se activan con ellos . [8]

Los estudios sugieren que FFAR1 puede estar involucrado en el desarrollo de la obesidad, diabetes tipo 2 , [9] [10] y varios defectos emocionales, conductuales, de aprendizaje y cognitivos [11] como la enfermedad de Alzheimer . [12] FFAR1 también puede estar involucrado en la percepción del dolor, los gustos y preferencias por comer alimentos grasos y dulces, [9] el reemplazo patológico de tejido lesionado con fibrosis y cicatrización, [13] y el comportamiento maligno, es decir, proliferación , invasividad y metástasis , de algunos tipos de células cancerosas. [14]

Varios ácidos grasos, incluyendo en particular dos ácidos grasos omega-3 , los ácidos docosahexaenoico y eicosapentaenoico , [11] se han consumido en dietas y suplementos con el fin de prevenir o tratar los trastornos que estudios recientes sugieren que están asociados con anomalías en las funciones de FFAR1. Ahora se sabe que estos ácidos grasos activan (es decir, son agonistas de) FFAR1 así como FFAR4. Si bien los ácidos grasos omega-3 dietéticos y suplementarios no han tenido efectos terapéuticos significativos o solo marginalmente significativos sobre estos trastornos (ver efectos sobre la salud de la suplementación con ácidos grasos omega-3 ), se han desarrollado medicamentos que son más potentes y selectivos en la activación de FFAR1 que los ácidos grasos omega-3. [11] [15] [16] Además, se han desarrollado medicamentos que inhiben potentemente (es decir, son antagonistas de) FFAR1. [15] Esto planteó la posibilidad de que los medicamentos pudieran ser más efectivos que los ácidos grasos omega-3 en el tratamiento de estas enfermedades e impulsó estudios que prueban su efectividad para hacerlo. [17] Estos estudios, que son estudios preclínicos en células cultivadas y modelos animales de enfermedad más algunos estudios clínicos , se detallan aquí.

Activadores e inhibidores de los receptores de ácidos grasos libres

Los FFAR son activados por tipos específicos de ácidos grasos . [8] FFAR2 y FFAR3 son activados por ácidos grasos de cadena corta (es decir, cadenas de ácidos grasos que constan de 2 a 5 átomos de carbono) como los ácidos acético , butírico y propiónico . [18] FFAR1 y FFAR4 son activados por 1) ácidos grasos de cadena media (es decir, ácidos grasos que constan de 6-12 átomos de carbono) como los ácidos cáprico y láurico ; 2) ácidos grasos de cadena larga y cadena muy larga (es decir, ácidos grasos que constan respectivamente de 13 a 21 o más de 21 átomos de carbono) ácidos grasos insaturados como los ácidos mirístico y estérico ; 3) ácidos grasos monoinsaturados de cadena larga como los ácidos oleico y palmitoleico ; 4) ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga y muy larga, como los ácidos grasos omega-3 alfa-linolénico , eicosatrienoico , eicosapentaenoico y docosahexaenoico, y los ácidos grasos omega-6 , como los ácidos linoleico , gamma-linolénico , dihomo-gamma-linolénico , araquidónico y docosatetraenoico ; [9] y 5) el ácido graso omega hidroxi , ácido 20-hidroxieicosatetraenoico . [15] [19] [20] Entre los ácidos grasos que activan FFAR1 (y FFAR4), los ácidos docosahexaenoico y eicosapentaenoico se consideran comúnmente como los principales ácidos grasos dietéticos que lo hacen y pueden ser agentes terapéuticos útiles. [11]

Los fármacos que son agonistas completos (es decir, pueden activar completamente) FFAR1 incluyen GW5809 (aproximadamente 60 veces más potente en la activación de FFAR1 que FFAR4) [8] y cinco fármacos, AM 1638, AP8, compuesto 1 [15] , SCO-267, [21] y T-3601386 [22] que no tienen informes que definan claramente su capacidad para activar FFAR4. Los fármacos que son agonistas parciales (es decir, activan pero no pueden activar completamente) FFAR1 incluyen TAK-875, también llamado fasiglifam, que es >1000 veces más potente en la activación de FFAR1 que FFAR4, [8] MK-8666, que activa FFAR1 y se dice que es menos eficaz en la activación de FFAR4, [23] y dos fármacos, AMG 837T [24] y LY3104607 [25] que no tienen informes que definan claramente su capacidad para activar FFAR4. GW1100 [26] y ANT203 [27] son ​​antagonistas , es decir, inhiben la activación de FFAR1 pero no inhiben FFAR4 [28] y DC260126 que inhibe FFAR1 pero su efecto sobre FFAR4 no se ha informado claramente. [29] ZLY50 es un agonista selectivo de FFAR1 recientemente descrito (>400 veces más potente en la activación de FFAR1 que FFAR4) que cruza la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, puede resultar útil para inhibir FFAR1 en células ubicadas en el sistema nervioso central , es decir, cerebro y médula espinal . [30]

Las células expresan comúnmente tanto FFAR1 como FFAR4. Los ácidos grasos que activan estos dos FFAR, incluidos los ácidos docosahexaenoico y eicosapentaenoico, son aproximadamente igualmente potentes en la activación de FFAR1 y FFAR4; también tienen diversos medios independientes de FFAR1 así como independientes de FFAR4 de alterar las funciones celulares . [8] Además, la mayoría de los estudios sobre fármacos agonistas de FFAR1 han utilizado GW9508, un fármaco que activa FFAR1 pero en concentraciones más altas también activa FFAR4. Finalmente, muchos de los agonistas y antagonistas de FFAR1 no han sido definidos por su impacto en FFAR4 y ninguno de ellos ha sido completamente evaluado por posibles medios independientes de FFAR de alterar las funciones celulares. En consecuencia, muchos estudios de FFAR1 no han determinado claramente si la(s) acción(es) de un ácido graso o fármaco determinado involucran a FFAR1, FFAR4, ambos FFAR, vías independientes de FFAR o combinaciones de estas vías que alteran la función. [9] [16] Los estudios informados aquí abordan estas cuestiones centrándose en aquellos que incluyeron exámenes de los efectos de los inhibidores de FFAR1 y FFAR4 por sí mismos o como bloqueadores de las acciones de FFAR1 y FFAR4 y/o incluyeron experimentos utilizando células o animales que carecían, subexpresaban o sobreexpresaban FFAR1 o FFAR4.

Células y tejidos que expresan FFAR1

FFAR1 se expresa en gran medida en las células beta del páncreas que producen y liberan insulina en la sangre; células alfa del páncreas que producen y liberan glucagón , una hormona que aumenta los niveles de glucosa en sangre; [9] células enteroendocrinas K , L e I del tracto gastrointestinal que producen y liberan respectivamente péptido similar al glucagón-1 , péptido inhibidor gástrico y colecistoquinina que regulan los niveles de insulina y glucosa en sangre; [10] monocitos [9] y macrófagos M2 [10] que contribuyen a regular las respuestas inmunes como la inflamación ; células de modelado óseo (es decir, osteoblastos y osteoclastos ); y células portadoras de receptores gustativos en las papilas gustativas de la lengua . [9] FFAR1 también se expresa en macrófagos derivados de la médula ósea ; [9] neuronas en el sistema nervioso central , por ejemplo, el bulbo olfatorio , el cuerpo estriado , el hipocampo , el mesencéfalo , el hipotálamo , el cerebelo , la corteza cerebral , [31] el núcleo caudado [32] y la médula espinal; [31] varios tipos de células en el bazo ; [33] y varios tipos de células cancerosas. [14] [33]

Funciones y actividades del FFAR1

Desarrollo del tejido graso y termogénesis

Los estudios realizados hasta la fecha han implicado a FFAR4 pero no a FFAR1 en el desarrollo y remodelación del tejido graso y en la generación de calor corporal, es decir, termogénesis , por el componente de grasa parda del tejido graso (ver FFAR4 ) en roedores. [9] De hecho, aún no se ha informado que FRAR1 se exprese en el tejido graso de ratones o humanos. [34]

Obesidad

Los siguientes estudios han sugerido que FFAR1 contribuye a la regulación de la obesidad. 1) Los ratones knock out del gen Ffar1 (es decir, ratones hechos para carecer de genes Ffar1 ) se volvieron obesos cuando se los alimentó con una dieta baja en grasas [27] mientras que los ratones de control se volvieron obesos solo cuando se los alimentó con una dieta alta en grasas. [10] 2) El agonista FFAR1 SCO-267 redujo la ingesta de alimentos y el peso corporal en ratas obesas inducidas por la dieta, en ratas convertidas en diabéticas mediante tratamiento neonatal con estreptozotocina y en ratones obesos pero no en ratones obesos knock out del gen Ffar1 . [35] 3) Otro agonista FFAR1, T-3601386, también redujo la ingesta de alimentos y el peso corporal en ratones obesos pero no en ratones knock out del gen Ffar1 . [22] 4) La genotipificación de SNP se utiliza para definir polimorfismos de un solo nucleótido con el fin de detectar sustituciones de la línea germinal de un solo nucleótido en posiciones específicas en todo el material genético de un organismo. La genotipificación de SNP encontró tres SNP del gen FFAR1 variantes en individuos con mayores pesos corporales, índices de masa corporal y masas de tejido graso que los individuos que no portaban uno de estos genes SNP. Los portadores del gen SNP no evidenciaron funciones anormales de insulina o células beta pancreáticas. Este estudio sugirió pero no mostró que las variantes de la proteína FFAR1 SNP citadas fueran disfuncionales. [36] Y 5) un estudio similar encontró otro SNP en el gen FFAR1 . Este SNP reemplazó la serina con glicina en el aminoácido 180 de FFAR1. Este y la proteína FFAR1 más común que reemplaza se denominan Gly180Ser y Gly180Gly, respectivamente. El Gly180Ser FFAR1 estaba presente en el 0,42, el 1,8 y el 2,60 % de los individuos no obesos, moderadamente obesos y severamente obesos, respectivamente, y sus portadores mostraron respuestas reducidas de insulina plasmática a una provocación oral de lípidos. Los estudios sobre células HeLa (es decir, células derivadas de células de cáncer cervical humano ) creadas para expresar Gly180Ser FFAR1 mediante métodos de transfección tuvieron respuestas de movilización de calcio significativamente menores al ácido oleico que las células Hela transfectadas con Gly180Gly FFAR1. Esto sugiere que el Gly180Ser FFAR1 es disfuncional. [37] La ​​modulación de las vías de percepción del gusto de los nutrientes (ver la sección siguiente sobre el gusto) utilizando alimentos, suplementos dietéticos o medicamentos que se dirigen al FFAR1 (y al FFAR4, ver percepción del gusto dependiente del FFAR4 ) puede resultar útil para tratar la obesidad y los trastornos relacionados con la obesidad. [35] [38] [39]

Diabetes tipo 2

Los estudios han sugerido que FFAR1 actúa para suprimir el desarrollo y/o los efectos patológicos (p. ej., secreción inadecuada de insulina ) de la diabetes tipo 2. 1) Los activadores de ácidos grasos de FFAR1/FFAR4 mejoraron la secreción de insulina estimulada por glucosa de células beta pancreáticas de ratón cultivadas, células beta de rata INS-1, células beta MIN6 de ratón (estas células, como otras células beta, producen y liberan insulina, pero están genéticamente alteradas para que también produzcan y liberen glucagón , somatostatina y grelina [40] ) e islotes pancreáticos aislados de humanos. Estos activadores de ácidos grasos no tuvieron esta acción en ausencia de estimulación concurrente de glucosa. [41] 2) El agonista de FFAR1 TAK-875 aumentó la cantidad de insulina liberada por células INS-1 cultivadas estimuladas con glucosa e islotes pancreáticos de rata aislados. TAK-875 no tuvo esta acción en ausencia de estimulación concurrente de glucosa. [41] [42] 3) El agonista de FFAR1 AMG 837 estimuló a las células MIN6 de ratón para secretar insulina; también redujo los aumentos de glucosa plasmática que se produjeron en las pruebas de tolerancia a la glucosa en ratones de control pero no en ratones knock out del gen Ffar1 . [24] 4) Otros fármacos agonistas de FFAR1, incluidos TUG-424, AM-1638, AM-5262, LY2881835, [34] MK-2305 y ZLY50 [30] aumentaron la secreción de insulina y mejoraron la tolerancia a la glucosa en ratones, mejoraron la secreción de insulina estimulada por glucosa en células de islotes pancreáticos cultivadas en ratones y humanos, y/o mejoraron los niveles de glucosa en ratones diabéticos. [34] 5) Los ratones knock out del gen Ffar1 tuvieron una secreción deteriorada de péptido similar al glucagón-1 y polipéptido inhibidor gástrico en la circulación. Estas dos hormonas son secretadas por las células L intestinales y las células K intestinales , respectivamente, cuando son estimuladas por la glucosa o los ácidos grasos de la dieta y actúan para promover la secreción de insulina. [38] Y 6) Los ratones knock out del gen Ffar1 alimentados con una dieta alta en grasas durante 11 semanas desarrollaron obesidad, altos niveles de glucosa en sangre en ayunas , intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina ; los ratones de control alimentados con la dieta alta en grasas no desarrollaron estas anomalías similares a la diabetes. [41] [43] Por lo tanto, FFAR1 parece regular la secreción de insulina y los niveles de glucosa en sangre, suprimiendo así el desarrollo y/o las consecuencias patológicas de la diabetes tipo 2 en roedores. [34] [41]

Un estudio paralelo doble ciego (es decir, los pacientes y los investigadores no saben si los pacientes están tomando un medicamento o un placebo ) aleatorizó a 63 pacientes (edad media de 55 años, con un rango de 30 a 65 años) con diabetes tipo 2 para tomar el agonista de GPR40 MK-8666 o un placebo durante 14 días. Los pacientes tratados con MK-8666 tenían niveles de glucosa en sangre en ayunas que estaban muy por debajo de los niveles previos al tratamiento el último día de tratamiento. Los pacientes tratados con placebo no mostraron cambios en sus niveles de glucosa en sangre. Entre los pacientes tratados con MK-866, ocurrieron 18 casos de eventos adversos leves a moderados relacionados con el medicamento (es decir, dolor en la espalda, cuello, extremidades y/o abdomen; dolor de cabeza; estreñimiento; náuseas; y diarrea). Sin embargo, un paciente desarrolló elevaciones en los niveles sanguíneos de tres enzimas hepáticas, alanina aminotransferasa , aspartato aminotransferasa y fosfatasa alcalina . Las elevaciones en los niveles sanguíneos de estas enzimas sugieren la presencia de daño hepático (ver pruebas de función hepática ). El paciente continuó tomando MK-8666 durante el período de tratamiento de 14 días; dos semanas después, estas enzimas volvieron a niveles normales. El estudio concluyó que este caso puede haber reflejado daño hepático leve inducido por MK-8666. El patrocinador, Merck & Co. , finalizó el desarrollo posterior de MK-8666 debido a que tenía una relación riesgo-beneficio posiblemente desfavorable en pacientes diabéticos tipo 2. [23] Un estudio realizado en Japón en 1222 adultos con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada (es decir, niveles altos de azúcar en sangre) fueron tratados con el agonista FFAR1 altamente selectivo TAK-875 además de sus regímenes de tratamiento en el lugar durante 1 año. Los niveles de azúcar en sangre mejoraron 2 semanas después de tomar el fármaco y se mantuvieron mejorados durante todo el estudio. Sin embargo, los eventos adversos que surgieron durante el tratamiento que llevaron a la interrupción del TAK-875 variaron entre el 2,9% y el 9,2% dependiendo de los regímenes de tratamiento de los pacientes; la incidencia de pruebas de función hepática anormales durante el ensayo varió entre el 0% y el 5,8%, nuevamente dependiendo de los regímenes de tratamiento. El desarrollo posterior de TAK-875 se detuvo debido a preocupaciones sobre su posible hepatotoxicidad . [44] Una revisión reciente de los datos de los ensayos clínicos globales de TAK-875 por un panel independiente de expertos que supervisan el programa de desarrollo clínico también tuvo preocupaciones sobre la seguridad hepática. [45] Un análisis simulado de estos estudios sugirió que esta toxicidad hepática reflejaba la inhibición de los transportadores de ácidos biliares del hígado y las enzimas de la cadena de transporte de electrones mitocondriales por TAK-875 y su metabolito glicosilado , TAK-875-glucosa. [46] [12] Los resultados de estos estudios se han considerado como una prueba del concepto de que FFAR1 contribuye a la regulación de los niveles de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 y, por lo tanto, es un objetivo potencial para el tratamiento de estos pacientes con agonistas de FFAR1 que no tienen efectos adversos significativos como la hepatotoxicidad. [12] [23] Estudios preclínicos recientes están examinando otros agonistas de FFAR1 por sus toxicidades hepáticas y de otro tipo. [15]

Gusto

Los principales detectores y mediadores de los cinco elementos principales de la percepción del gusto , a saber, salinidad , acidez , amargura , dulzura y umami , son los GPR unidos a células TAS1R2/TAS1R3, TAS1R1/TAS1R3 y múltiples subtipos de TAS2R para dulzura, umami y amargura, respectivamente, y canales iónicos selectivos unidos a células para salinidad y acidez. [47] Sin embargo, los estudios indican que el gusto de las sustancias a veces implica más de un elemento detector del gusto. Por ejemplo, el gusto del edulcorante artificial sacarina parece detectarse mediante una combinación de elementos de dulzura y amargura. [47] Las células que llevan estos receptores del gusto se encuentran en la superficie superior de la lengua , el paladar blando , la parte superior del esófago , la mejilla y la epiglotis (véase Papilas gustativas ). FFAR1 y FFAR4 parecen contribuir a algunos tipos de percepción del gusto en roedores. 1) Las células de las papilas gustativas en la parte posterior de las lenguas de los roedores expresan FFAR1, mientras que las células en el epitelio de las papilas circunvaladas de sus lenguas expresan FFAR4. 2) Los ratones knock out de los genes Ffar1 y Ffar4 tuvieron respuestas gustativas disminuidas a varios ácidos grasos y una menor preferencia por consumir estos ácidos grasos. 3) Los ratones knock out del gen Ffar1 tuvieron una ingesta reducida y preferencia por la sacarosa en pruebas de preferencia de sacarosa. 4) Las células de las papilas gustativas de la lengua humana contienen FFAR4, pero estudios no concluyentes sugieren que puede carecer de FFAR1. [9] [48] Y 5) un activador selectivo de FFAR4, TUG-891, mejoró la orosensación grasa de los humanos (es decir, la falsa sensación de gusto obtenida por estimulación de la lengua) cuando se agregó a grasas dietéticas activadoras de FFAR4, pero no cuando se agregó a aceite mineral sin grasa. Este hallazgo sugiere que en los humanos, la activación de FFAR4 mejora pero no evoca directamente una sensación de grasas. [49] Por lo tanto, FFAR1 y FFAR4 parecen mediar en la percepción del sabor de los ácidos grasos y FFAR1 parece mediar en la percepción del sabor dulce en roedores; FFAR4 en las papilas gustativas, pero no FFAR1, parece mejorar la percepción de los ácidos grasos y los aceites grasos en los seres humanos. Se necesitan más estudios para definir la presencia, las ubicaciones y las funciones precisas de FFAR1 y FFAR4 en las diversas percepciones del sabor de los animales y los seres humanos. [9] [39] [47]

Sistema nervioso central

El FFAR1 se expresa en las neuronas y otros tipos de células del bulbo olfatorio, el cuerpo estriado, el hipocampo, el mesencéfalo, el hipotálamo, el cerebelo, la corteza cerebral [31] y el núcleo caudado del cerebro, así como en la médula espinal. [31] Se cree que los ácidos grasos activadores del FFAR1, en particular el ácido docosahexaenoico, desempeñan papeles críticos en las neuronas al mantener la integridad de su membrana superficial , la supervivencia, las funciones sinápticas (las sinapsis son partes especializadas de las neuronas que se comunican con otras neuronas), las funciones del canal iónico (p. ej., la comunicación entre células) y en la supresión del desarrollo de ciertos trastornos del sistema nervioso central. Sin embargo, a menudo no está claro que el ácido docosahexaenoico logre estos efectos activando el FFAR1. [50] Los siguientes estudios han implicado al FFAR1 en varias funciones y/o trastornos del sistema nervioso central. 1) Los ratones knock out del gen Ffar1 mostraron un comportamiento similar a la ansiedad anormalmente reducido en tareas que inducían ansiedad en comparación con los ratones de control. [51] 2) Los ratones hembra knock out del gen Ffar1 tuvieron respuestas de ansiedad anormalmente bajas, actividad locomotora anormalmente baja y comportamiento de cuidado maternal deteriorado (es decir, tasas más altas de negligencia de la descendencia e infanticidio ) en comparación con los ratones hembra de control. [52] [53] 3) Los ratones machos obesos y diabéticos C57BL6/J y los ratones obesos y diabéticos db/db (un modelo de enfermedad animal ) tienen deterioro del aprendizaje y la memoria asociados al miedo, como se determinó en varias pruebas de comportamiento; GW5908 y el ácido docosahexaenoico redujeron estos deterioros y GW1100 bloqueó los efectos del ácido docosahexaenoico en el aprendizaje y la memoria. [54] 4) GW9508 restauró completamente el aprendizaje y la memoria de los ratones que tenían deterioro del aprendizaje y la memoria debido al tratamiento con escopolamina . [54] 5) GW9508 redujo los déficits cognitivos en ratones A-beta AD (es decir, un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer ); esta reducción se bloqueó al tratar a los ratones con GW1100. [55] 6) GW9508 mejoró de manera similar el aprendizaje y la memoria en ratones A-beta AD evaluados con otras pruebas de cognición. [56] Y 7) el agonista altamente selectivo de FFAR1 TAK-875 redujo los deterioros cognitivos que ocurren en ratones APPswe/PS1dE9 (otro modelo de la enfermedad de Alzheimer). [57] Estos resultados sugieren que FFAR1 puede ser, y debe evaluarse como, un objetivo potencial para el tratamiento del desarrollo cerebral, emocional, [52] [53]y trastornos mentales como la enfermedad de Alzheimer. [55] [57] [58]

Percepción del dolor

Los estudios sugieren que FFAR1 está involucrado en la nocicepción , es decir, la percepción del dolor. 1) La administración oral del agonista FFAR1 ZLY50 (que a diferencia de la mayoría de los fármacos pasa de la circulación al líquido cefalorraquídeo del sistema nervioso central ) redujo las respuestas de dolor de los ratones en tres pruebas de dolor. [30] 2) La inyección del agonista FFAR1 GW9508 en el canal espinal de ratas disminuyó su respuesta de dolor a la ligadura del nervio espinal y al calor; la acción reductora del dolor de GW9508 en la ligadura del nervio espinal fue bloqueada por el antagonista FFAR1 GW1100 pero no por el antagonista FFAR4 AH7614. [15] [59] 3) Los ratones knock out del gen Ffar1 así como los ratones tratados con el inhibidor FFAR1 GW1100 tuvieron respuestas de dolor mejoradas en dos pruebas de dolor. [9] [15] 4) Y la inyección intracerebroventricular (es decir, inyección en un ventrículo cerebral ) de ácido docosahexaenoico o GW9508 redujo las respuestas de dolor de los ratones a la presión dolorosa en una pata y al calor radiante; sus efectos fueron bloqueados por inyecciones intracerebroventriculares de GW1100. [60] Estos estudios sugieren que FFAR1 está involucrado en la reducción de la percepción del dolor en roedores y recomiendan realizar pruebas para determinar su participación en la percepción del dolor en humanos. [54]

Cáncer

Muchos estudios han sugerido que FFAR1 altera el comportamiento maligno de algunos tipos de células cancerosas cultivadas. Estos comportamientos malignos incluyen la motilidad y proliferación de células cancerosas cultivadas , que se consideran relacionadas con la invasividad y la tasa de crecimiento, respectivamente, de los cánceres en animales y humanos. 1) GW9508, que activa FFAR1 pero en concentraciones más altas también activa FFAR4, estimuló la motilidad de las células de cáncer de pulmón LL/2 de ratón y RLCNR de rata; el tratamiento de estas células con GW9508 más GW1100 redujo la motilidad de estas células a niveles inferiores a las células LL/2 y RLCNR tratadas con GW9508 y no tratadas con GW9508. (En presencia de GW1100, se supone que GW9508 actúa a través de FFAR4 pero no de FFAR1). 2) GW9508 redujo la motilidad de las células de cáncer de pulmón humano A549; El tratamiento de estas células con GW9508 más GW1100 redujo aún más su motilidad; las células A549 con el gen FFAR1 inactivado mostraron menos motilidad que las células A549 de control; y las células A549 con el gen FFAR1 inactivado tratadas con GW9508 tuvieron menos motilidad que las células de control o las tratadas con GW9508. (Se supone que GW9508 actúa a través de FFAR4, no de FFAR1, en las células con el gen FFAR1 inactivado o tratadas con GW1100). 3) GW9508 no alteró la proliferación de células LL/2, RLCNR o A549, pero en combinación con GW1100 disminuyó levemente la proliferación de células A549 pero no de células LL/2 o RLCNR. Estos tres conjuntos de resultados sugieren que FFAR1 mejora mientras que FFAR4 inhibe la motilidad de las células LL/2, RLCNR y A549 y que FFAR4 reduce la proliferación de las células A549 pero no de las LL/2 o RLCNR. [14] [61] 4) Estudios similares que utilizaron el agonista FFAR4 TUG-891 y ácido eicosapentaenoico en células de cáncer de próstata humanas DU145 y PC-3 de control y con supresión del gen FFAR4 sugirieron que FFA4 promueve la motilidad y proliferación de estas células. 5) GW9508 inhibió la motilidad de las células de cáncer de páncreas de hámster HPD1NR (que expresan FFAR1 pero no FFAR4), estimuló la motilidad de las células de cáncer de páncreas de hámster HPD2NR (que expresan FFAR4 pero no FFAR1) e inhibió ligeramente la motilidad de las células de cáncer de páncreas PANC-1 humanas (que expresan FFAR1 y FFAR4). GW9508 aumentó notablemente la motilidad de las células PANC-1 cuando también fueron tratadas con GW1100. Estos resultados indican que FFAR1 inhibe mientras que FFA4 promueve la motilidad en los tres tipos de células de cáncer de páncreas de roedores. [14] [62] Y 6) los estudios en células de osteosarcoma humano MG-63 (es decir, cáncer de hueso) y las células de osteosacromea humano MG63-R7 mucho más móviles sugieren que FFAR1 inhibe y FFAR4 promueve la motilidad. [14] [63]Los últimos tres conjuntos de resultados indican que los roles de FFAR1 y FFAR4 en la regulación de la motilidad de las células cancerosas varían con los tipos de células cancerosas estudiadas. [14] [64] ) Finalmente, los estudios en pacientes han demostrado que FFAR1 está sobreexpresado en algunos insulinomas (es decir, cánceres derivados de células beta del páncreas), en cánceres de ovario de alto grado y/o etapa avanzada, y en cánceres colorrectales de alto grado, etapa avanzada y/o mal pronóstico . La sobreexpresión de FFAR1 en estos cánceres sugiere que puede desempeñar un papel en su desarrollo y/o progresión, [64]

Cáncer de mama

FFAR1 y FFAR4 se expresan en células de cáncer de mama humanas MDA-MB-231 , MCF-7 y SK-BR-3 y parecen regular algunos de sus comportamientos malignos y los de otros tipos de células de cáncer de mama. 1) Las células MDA-MB-231 que no expresaron FFAR1 (debido a la eliminación del gen FFAR1 ) o sobreexpresaron FFRA1 (debido a la transfección con un plásmido productor de FFAR1 ) tuvieron respuestas de proliferación más bajas y más altas, respectivamente, al activador FFAR1/FFAR4, ácido oleico, en comparación con las células de control MDA-MB-231. 2) Las células de cáncer de mama humano T-47D (que expresan niveles muy bajos de FFAR4) y las células MCF-7 transfectadas con el plásmido productor de FFAR-1 tuvieron respuestas proliferativas aumentadas al ácido oleico en comparación con las células de control. [8] [65] 3) El agonista altamente selectivo de FFAR4 TUG-891 redujo la proliferación de células MCF-7 y MDA-MB-231. [66] 4) GW9508 aumentó la motilidad de las células de cáncer de mama MCF-7 y SK-BR-3 con FFAR4 inactivado en comparación con sus respectivas células de control (es decir, que expresan FFAR4) MCF7 y SK-BR-3. 5) GW9508 aumentó el desarrollo de tumores pulmonares en ratones desnudos inyectados con células de control MDA-MB-231, pero no lo hizo en ratones desnudos inyectados con células MDA-MB-231 inactivadas con FFAR4. [8] [67] Estos estudios sugieren que FFAR1 promueve la proliferación pero inhibe la motilidad y FFAR4 promueve la motilidad y la metástasis pulmonar de las células de cáncer de mama humano. Y 6) Los estudios clínicos han informado que los niveles de FFAR4 son más altos en ciertos tipos de cánceres de mama humanos más agresivos y, por lo tanto, pueden ser un marcador de la gravedad de la enfermedad y un objetivo para el tratamiento de estos cánceres (consulte FFAR4 en el cáncer de mama ). Se necesitan estudios similares sobre FFAR1 en el cáncer de mama humano para determinar su relevancia médica. [8]

Fibrosis tisular

Estudios recientes sugieren que FFAR1 está involucrado en la fibrosis tisular patológica , es decir, la curación de la lesión tisular en la que el tejido conectivo reemplaza al tejido normal, lo que lleva a la remodelación tisular, la formación de tejido cicatricial permanente y órganos dañados. 1) Los ratones knock out del gen Ffar1 se protegieron del desarrollo de riñones fibróticos en tres modelos de esta enfermedad (obstrucción unilateral del uréter de un solo riñón, isquemia renal a largo plazo debido a la reducción del flujo sanguíneo a un solo riñón y enfermedad renal fibrótica crónica inducida por la dieta con adenina). 2) PBI-4050 (es decir, sal sódica del ácido 3-pentilbencenoacético), un agonista de FFAR1, bloqueó el desarrollo de fibrosis en modelos de fibrosis patológica de riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas y piel de roedores. [13] 3) En un modelo de enfermedad del hígado graso no alcohólico . Los ratones knock out del gen Ffar1 desarrollaron menos inflamación hepática y fibrosis que los ratones de control. [68] Y 4) la aplicación tópica de GW5908 a pequeñas heridas de biopsia de piel (también llamadas heridas por punción) en la piel de ratones macho aumentó los niveles de colágeno tipo I en los tejidos de la herida; sin embargo, también disminuyó el tamaño de estas heridas y aumentó la velocidad con la que cicatrizaron las heridas. Esta última observación sugiere que GW5908 puede tener efectos positivos y negativos en la resolución de la lesión tisular. Sin embargo, cabe señalar que no se definieron los roles de FFAR1 frente a FFAR4 en las acciones de GW9808 en este estudio. [69] En general, estos estudios sugieren que FFAR1 puede ser un objetivo para suprimir el desarrollo y/o la progresión de la fibrosis tisular patológica. [12]

Véase también

Referencias

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