Ramelteon , vendido bajo la marca Rozerem , entre otras, es un medicamento agonista de la melatonina que se utiliza en el tratamiento del insomnio . [3] [5] Está indicado específicamente para el tratamiento del insomnio caracterizado por dificultades con el inicio del sueño . [3] Reduce el tiempo necesario para conciliar el sueño, pero el grado de beneficio clínico es pequeño. [6] El medicamento está aprobado para uso a largo plazo. [3] Ramelteon se toma por vía oral . [3]
Los efectos secundarios del ramelteon incluyen somnolencia , mareos , fatiga , náuseas , insomnio exacerbado y cambios en los niveles hormonales . [3] Ramelteon es un análogo de la melatonina y es un agonista selectivo de los receptores de melatonina MT 1 y MT 2 . [3] La vida media y la duración del ramelteon son mucho más largas que las de la melatonina. [7] Ramelteon no es una benzodiazepina ni un fármaco Z y no interactúa con los receptores GABA , sino que tiene un mecanismo de acción distinto . [3] [8]
Ramelteon se describió por primera vez en 2002 [9] y se aprobó para uso médico en 2005. [10] A diferencia de otros medicamentos para dormir, ramelteon no es una sustancia controlada [ contradictorio ] y no se conoce su potencial de uso indebido . [3]
Ramelteon está aprobado para el tratamiento del insomnio caracterizado por dificultad para iniciar el sueño en adultos. [3] [5] En ensayos clínicos regulatorios , se encontró que reduce significativamente la latencia del sueño persistente (LPS). [3] Un análisis conjunto de cuatro ensayos clínicos realizado en 2009 encontró que el ramelteón en una dosis de 8 mg redujo el inicio del sueño en 13 minutos (disminución del 30%) en relación con el placebo en la primera y segunda noche de uso. [11] Metanálisis posteriores de uso de mayor duración han encontrado que el ramelteón disminuye la latencia subjetiva del sueño en aproximadamente 4 a 7 minutos. [6] [12] Los metanálisis son contradictorios sobre si el ramelteon aumenta el tiempo total de sueño . [12] [6] Ramelteon también mejora la calidad del sueño ( SMD–0,074, IC del 95 %–0,13 a –0,02) y eficiencia del sueño . [6] La mejoría clínica en el insomnio con ramelteon es pequeña y de beneficio cuestionable. [6] [8]
Ramelteon está aprobado en los Estados Unidos, pero no en la Unión Europea debido a la preocupación de que careciera de eficacia. [8] El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) señaló que solo se había descubierto que ramelteon mejoraba el inicio del sueño y no otros resultados del sueño; solo uno de tres ensayos clínicos en realidad encontró que mejoraba inicio del sueño, y que la mejora en el inicio del sueño era demasiado pequeña para ser clínicamente significativa. [8] El CHMP también observó que no se había demostrado la eficacia a largo plazo del ramelteon. [8]
Las pautas de práctica clínica de 2017 de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño recomendaron el uso de ramelteon en el tratamiento del insomnio al inicio del sueño. [13] Calificó la recomendación como débil y la calidad de la evidencia como muy baja, pero concluyó que los beneficios potenciales superaban los daños potenciales. [13] Las directrices encontraron que el ramelteon reduce la latencia del sueño en 9 minutos ( IC del 95%). 6 a 12 minutos) pero no mejora la calidad del sueño. [13] A diferencia del ramelteon, las directrices no recomiendan el uso de melatonina . [13]
Los agonistas de los receptores de melatonina, como la melatonina y el tasimelteón , se consideran eficaces para regular los ciclos de sueño-vigilia y en el tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano del sueño, como el trastorno de la fase retrasada del sueño . [14] [15] Ramelteon se ha evaluado sólo en unos pocos estudios en el tratamiento de los trastornos del sueño del ritmo circadiano, incluido el trastorno de desfase horario , el trastorno del trabajo por turnos y el trastorno de sueño-vigilia fuera de las 24 horas . [14] Estos estudios han sido de calidad variable y sus hallazgos en términos de efectividad han sido mixtos. [14] Ramelteon está aprobado sólo para el tratamiento del insomnio y no está aprobado para el tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano del sueño. [14] [16] Anteriormente estaba en desarrollo para el tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano del sueño, pero se suspendió el desarrollo para estas indicaciones. [dieciséis]
Una revisión sistemática, publicada en 2014, concluyó que "se descubrió que ramelteon era beneficioso para prevenir el delirio en personas médicamente enfermas en comparación con el placebo". [17] Una revisión sistemática y un metanálisis de 2022 encontraron que la combinación de ramelteon y el antagonista del receptor de orexina suvorexant puede reducir la incidencia de delirio en pacientes adultos hospitalizados , mientras que el suvorexant solo fue ineficaz. [18]
Ramelteon ha recibido atención en psiquiatría como posible tratamiento complementario para la manía en el trastorno bipolar . [19] Sin embargo, hasta la fecha, la escasa evidencia disponible no respalda la utilidad clínica del ramelteon y otros agonistas del receptor de melatonina, como la melatonina , para la manía. [19]
Ramelteon está disponible en forma de comprimidos recubiertos con película orales de 8 mg . [3]
No se recomienda el uso de Ramelteon en personas con apnea del sueño grave . [3]
Los efectos secundarios del ramelteon incluyen somnolencia (3% versus 2% para placebo ), fatiga (3% versus 2% para placebo), mareos (4% versus 3% para placebo), náuseas (3% versus 2% para placebo), e insomnio exacerbado (3% versus 2% para placebo). [3] En general, se produjeron efectos secundarios en un 6% con ramelteon y un 2% con placebo en los ensayos clínicos . [3] Los efectos secundarios que llevaron a la interrupción se produjeron en el 1% o menos de las personas. [3] En raras ocasiones, con ramelteon pueden producirse reacciones anafilácticas , pensamientos anormales y empeoramiento de la depresión o pensamientos suicidas en pacientes con depresión preexistente. [3] Se ha descubierto que Ramelteon aumenta ligeramente los niveles de prolactina en mujeres (+34 % frente a –4 % con placebo), pero no en hombres, y disminuye los niveles de testosterona libre (entre 3 y 6 % en hombres más jóvenes y entre 13 y 18 años). % en hombres mayores). [3] [20] [21]
No se ha demostrado que Ramelteon produzca dependencia y no ha mostrado potencial de abuso . [3] El insomnio por abstinencia y rebote que es típico de los moduladores positivos del receptor GABA A , como las benzodiazepinas y los medicamentos Z, no está presente en el ramelteon. [3]
Se ha observado una mayor incidencia de tumores hepáticos y testiculares con ramelteon en roedores, pero sólo en dosis equivalentes al menos 20 veces mayores que la dosis recomendada en humanos. [3]
Ramelteon se ha evaluado en dosis de hasta 64 mg en estudios clínicos. [3]
Ramelteon ha sido evaluado para detectar posibles interacciones farmacológicas con los siguientes medicamentos y no mostró efectos significativos: omeprazol , teofilina , dextrometorfano y midazolam , digoxina y warfarina . No hubo efectos clínicamente significativos cuando se coadministró ramelteon con cualquiera de estos medicamentos. [ cita médica necesaria ]
Un estudio de interacción farmacológica demostró que no hubo efectos clínicamente significativos ni un aumento de los eventos adversos cuando se coadministraron ramelteon y el ISRS Prozac (fluoxetina). Cuando se coadministra con ramelteon, la fluvoxamina (inhibidor potente de CYP1A2 ) aumentó el AUC aproximadamente 190 veces y la C máx aumentó aproximadamente 70 veces, en comparación con ramelteon administrado solo. No se deben coadministrar ramelteon y fluvoxamina . [3]
Ramelteon tiene una interacción farmacológica significativa con los siguientes fármacos: amiodarona , ciprofloxacina , fluvoxamina , ticlopidina .
Ramelteon debe administrarse con precaución en pacientes que toman otros inhibidores de CYP1A2 , inhibidores potentes de CYP3A4 como ketoconazol e inhibidores potentes de CYP2C9 como fluconazol . [3]
La eficacia puede reducirse cuando se utiliza ramelteón en combinación con potentes inductores de la enzima CYP como la rifampicina , ya que las concentraciones de ramelteón pueden disminuir. [ cita médica necesaria ]
Ramelteon es un agonista del receptor de melatonina con alta afinidad por los receptores MT 1 y MT 2 de melatonina y selectividad sobre el receptor MT 3 no humano . Ramelteon demuestra actividad agonista completa in vitro en células que expresan receptores MT 1 o MT 2 humanos , y una alta selectividad por los receptores MT 1 y MT 2 humanos en comparación con el receptor MT 3 no humano . [22] La afinidad del ramelteon por los receptores MT 1 y MT 2 es de 3 a 16 veces mayor que la de la melatonina. [8] Ramelteon tiene una afinidad 8 veces mayor por el receptor MT 1 que por el receptor MT 2 . [8] El perfil de unión del ramelteón lo distingue de la melatonina , el tasimelteón y la agomelatina . [8] [23] Remelteon tiene una afinidad clínicamente irrelevante por el receptor de serotonina 5-HT 1A (Ki = 5,6 μM). [24]
El principal metabolito del ramelteón, M-II, es activo y tiene aproximadamente una décima y una quinta parte de la afinidad de unión de la molécula original por los receptores humanos MT 1 y MT 2 , respectivamente, y es de 17 a 25 veces menor. potente que ramelteon en ensayos funcionales in vitro . Aunque la potencia de M-II en los receptores MT 1 y MT 2 es menor que la del fármaco original, M-II circula en concentraciones más altas que el fármaco original, produciendo una exposición sistémica media de 20 a 100 veces mayor en comparación con ramelteon. M-II tiene una afinidad débil por el receptor de serotonina 5-HT 2B , pero ninguna afinidad apreciable por otros receptores o enzimas. Al igual que el ramelteon, M-II no interfiere con la actividad de varias enzimas endógenas. [ cita médica necesaria ]
Ramelteon no tiene afinidad apreciable por los receptores GABA ni por los receptores que se unen a neuropéptidos , citoquinas , serotonina , dopamina , noradrenalina , acetilcolina y opioides . Ramelteon tampoco interfiere con la actividad de varias enzimas seleccionadas en un panel estándar. [ cita médica necesaria ]
Se cree que la actividad del ramelteón en los receptores MT 1 y MT 2 del núcleo supraquiasmático del hipotálamo contribuye a sus propiedades promotoras del sueño, ya que se cree que estos receptores, sobre los que actúa la melatonina endógena, participan en el mantenimiento del sueño. Ritmo circadiano subyacente al ciclo normal de sueño-vigilia .
La absorción total de ramelteon es del 84%, mientras que su biodisponibilidad oral es del 1,8%. [3] La baja biodisponibilidad del ramelteón se debe a un extenso metabolismo de primer paso . [3] Ramelteon tiene una mayor lipofilicidad que la melatonina y, por lo tanto, penetra más fácilmente en los tejidos. [24] La absorción de ramelteon es rápida y los niveles máximos se alcanzan después de aproximadamente 0,75 horas (rango de 0,5 a 1,5 horas). [3] Los alimentos aumentan las concentraciones máximas de ramelteon en un 22 % y la exposición general en un 31 % y retrasan el tiempo para alcanzar los niveles máximos en aproximadamente 0,75 horas. [3] La farmacocinética del ramelteón es lineal en un rango de dosis de 4 a 64 mg. [3] Existe una variabilidad interindividual sustancial en las concentraciones máximas y los niveles de área bajo la curva de ramelteón, lo que es consistente con un metabolismo de primer paso alto. [3]
El volumen de distribución de ramelteon es 73,6 L, lo que sugiere una distribución sustancial en los tejidos . [3] La unión a proteínas plasmáticas del ramelteón es del 82% independientemente de la concentración. [3] Ramelteon se une principalmente a la albúmina (70%). [3] El medicamento no se distribuye selectivamente a los glóbulos rojos . [3]
Ramelteon se metaboliza en el hígado principalmente mediante oxidación mediante hidroxilación y carbonilación . [3] También se metaboliza secundariamente para producir conjugados de glucurónido . [3] Ramelteon se metaboliza principalmente por CYP1A2 , mientras que las enzimas CYP2C y CYP3A4 participan en menor medida. [3] Los metabolitos del ramelteon incluyen MI, M-II, M-III y M-IV. [3] La exposición al M-II es aproximadamente de 20 a 100 veces mayor que al ramelteon. [3]
Ramelteon se excreta en un 84% por la orina y un 4% por las heces . [3] Menos del 0,1% del fármaco se excreta como ramelteón sin cambios. [3] La eliminación del ramelteón se completa esencialmente a las 96 horas después de una dosis única. [3]
La vida media de eliminación del ramelteon es de 1 a 2,6 horas, mientras que la vida media de M-II, el principal metabolito activo del ramelteon, es de 2 a 5 horas. [3] [7] Las vidas medias de ramelteon y M-II son sustancialmente más largas que las de la melatonina , que tiene una vida media en el rango de 20 a 45 minutos. [7] Niveles de ramelteón y sus metabolitos iguales o inferiores al límite de detectabilidad dentro de las 24 horas siguientes a una dosis. [3]
Los niveles máximos de ramelteon y la exposición general son aproximadamente un 86% y un 97% más altos, respectivamente, en los adultos mayores en comparación con los adultos más jóvenes. [3] Por el contrario, los niveles máximos de M-II son un 13% y la exposición general un 30% mayor en adultos mayores que en adultos más jóvenes. [3] La vida media de eliminación del ramelteón es de 2,6 horas en adultos de edad avanzada. [3]
Ramelteon se describió por primera vez en la literatura médica en 2002. [9] Su uso se aprobó en los Estados Unidos en julio de 2005. [10]
Ramelteon no tiene potencial de abuso o dependencia de drogas y no es una sustancia controlada . [25]
Ramelteon, junto con otros agonistas de los receptores de melatonina como la melatonina , se ha reutilizado en ensayos clínicos como tratamiento complementario para episodios maníacos agudos en sujetos con trastorno bipolar . [19] Sin embargo, la evidencia metaanalítica se basa en muy pocos ensayos y no permite respaldar el uso de agonistas del receptor de melatonina como opciones complementarias para la manía en la práctica clínica, aunque el pequeño tamaño de la muestra no permite descartar su efecto beneficioso. [19]
