Un osteoclasto (del griego antiguo ὀστέον (osteon) 'hueso' y κλαστός (clastos) 'roto') es un tipo de célula ósea que descompone el tejido óseo . Esta función es crítica en el mantenimiento, reparación y remodelación de los huesos del esqueleto vertebral . El osteoclasto desmonta y digiere el compuesto de proteína y mineral hidratado a nivel molecular mediante la secreción de ácido y una colagenasa , un proceso conocido como resorción ósea . Este proceso también ayuda a regular el nivel de calcio en sangre .
Los osteoclastos se encuentran en aquellas superficies del hueso que están experimentando reabsorción. En tales superficies, se ve que los osteoclastos están ubicados en depresiones poco profundas llamadas bahías de resorción (lagunas de Howship) . Los espacios de resorción se crean por la acción erosiva de los osteoclastos sobre el hueso subyacente. El borde de la parte inferior de un osteoclasto presenta prolongaciones en forma de dedos debido a la presencia de pliegues profundos de la membrana celular ; este borde se llama borde con volantes . El borde ondulado está en contacto con la superficie del hueso dentro de una bahía de reabsorción. La periferia del borde ondulado está rodeada por una zona de citoplasma en forma de anillo que carece de orgánulos celulares pero es rica en filamentos de actina . Esta zona se llama zona clara o zona de sellado . Los filamentos de actina permiten que la membrana celular que rodea la zona de sellado se ancle firmemente a la pared ósea de las lagunas de Howship. De esta manera, se crea un compartimento subosteoclástico cerrado entre el borde ondulado y el hueso que está experimentando reabsorción. Los osteoclastos secretan iones de hidrógeno , colagenasa , catepsina K y enzimas hidrolíticas en este compartimento. La resorción de la matriz ósea por los osteoclastos implica dos pasos: (1) disolución de los componentes inorgánicos (minerales) y (2) digestión del componente orgánico de la matriz ósea. Los osteoclastos bombean iones de hidrógeno al compartimento subosteoclástico y, por lo tanto, crean un microambiente ácido, que aumenta la solubilidad del mineral óseo, lo que resulta en la liberación y el reingreso de minerales óseos al citoplasma de los osteoclastos para ser entregados a los capilares cercanos. Después de la eliminación de minerales, la colagenasa y la gelatinasa se secretan en el compartimento subosteoclástico. Estas enzimas digieren y degradan el colágeno y otros componentes orgánicos de la matriz ósea descalcificada. Los productos de degradación son fagocitados por los osteoclastos en el borde ondulado. Debido a sus propiedades fagocíticas, se considera que los osteoclastos son un componente del sistema fagocítico mononuclear (MPS). La actividad de los osteoclastos está controlada por hormonas y citocinas. La calcitonina, una hormona de la glándula tiroides, suprime la actividad osteoclástica. Los osteoclastos no tienen receptores para la hormona paratiroidea (PTH). Sin embargo, la PTH estimula a los osteoblastos para que secreten la citocina llamada factor estimulante de osteoclastos, que es un potente estimulador de la actividad osteoclástica. [1]
Un odontoclasto (/odon·to·clast/; o-don´to-klast) es un osteoclasto asociado con la absorción de las raíces de los dientes temporales . [2] [3] [4]
Un osteoclasto es una célula multinucleada grande y los osteoclastos humanos en el hueso suelen tener cuatro núcleos [5] y tienen entre 150 y 200 µm de diámetro. Cuando se utilizan citocinas inductoras de osteoclastos para convertir macrófagos en osteoclastos, se producen células muy grandes que pueden alcanzar los 100 µm de diámetro. Estos pueden tener docenas de núcleos y, por lo general, expresan las principales proteínas de los osteoclastos, pero tienen diferencias significativas con las células del hueso vivo debido a que el sustrato no es natural. [6] [7] El tamaño del osteoclasto ensamblado multinucleado le permite concentrar las capacidades de transporte de iones, secreción de proteínas y transporte vesicular de muchos macrófagos en un área localizada del hueso.
En el hueso, los osteoclastos se encuentran en hoyos en la superficie del hueso que se llaman bahías de resorción o lagunas de Howship . Los osteoclastos se caracterizan por un citoplasma con una apariencia homogénea y "espumosa". Esta aparición se debe a una alta concentración de vesículas y vacuolas . Estas vacuolas incluyen lisosomas llenos de fosfatasa ácida . Esto permite la caracterización de los osteoclastos mediante su tinción para una alta expresión de fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP) y catepsina K. El retículo endoplasmático rugoso de los osteoclastos es escaso y el complejo de Golgi es extenso. [8] [9] [10]
En un sitio de resorción ósea activa, el osteoclasto forma una membrana celular especializada , el "borde erizado", que se opone a la superficie del tejido óseo. Este borde ampliamente plegado o ondulado facilita la eliminación del hueso al aumentar dramáticamente la superficie celular para la secreción y absorción del contenido del compartimiento de resorción y es una característica morfológica de un osteoclasto que está reabsorbiendo hueso activamente.
Desde su descubrimiento en 1873 ha habido un considerable debate sobre su origen. Tres teorías predominaron: de 1949 a 1970 se popularizó el origen del tejido conectivo, que afirmaba que los osteoclastos y los osteoblastos pertenecen al mismo linaje y que los osteoblastos se fusionan para formar osteoclastos. Después de años de controversia, ahora está claro que estas células se desarrollan a partir de la autofusión de macrófagos. [11] Fue a principios de 1980 que el sistema fagocítico de monocitos fue reconocido como precursor de los osteoclastos. [12] La formación de osteoclastos requiere la presencia de RANKL (activador del receptor del ligando del factor nuclear κβ) y M-CSF (factor estimulante de colonias de macrófagos) . Estas proteínas unidas a la membrana son producidas por células estromales y osteoblastos vecinos , por lo que requieren un contacto directo entre estas células y los precursores de osteoclastos .
M-CSF actúa a través de su receptor en el osteoclasto, c-fms ( receptor del factor 1 estimulante de colonias ), un receptor de tirosina quinasa transmembrana, lo que lleva a la activación del mensajero secundario de la tirosina quinasa Src. Ambas moléculas son necesarias para la osteoclastogénesis y están ampliamente involucradas en la diferenciación de células derivadas de monocitos/macrófagos.
RANKL es miembro de la familia de la necrosis tumoral ( TNF ) y es esencial en la osteoclastogénesis. Los ratones knockout para RANKL exhiben un fenotipo de osteopetrosis y defectos de erupción dental, junto con una ausencia o deficiencia de osteoclastos. RANKL activa NF-κβ (factor nuclear-κβ) y NFATc1 (factor nuclear de células t activadas, citoplasmático, dependiente de calcineurina 1) a través de RANK . La activación de NF-κβ se estimula casi inmediatamente después de que se produce la interacción RANKL-RANK y no se regula positivamente. Sin embargo, la estimulación de NFATc1 comienza aproximadamente 24 a 48 horas después de que se produce la unión y se ha demostrado que su expresión depende de RANKL.
La diferenciación de osteoclastos es inhibida por la osteoprotegerina (OPG), que es producida por los osteoblastos y se une a RANKL, evitando así la interacción con RANK. Mientras que los osteoclastos se derivan del linaje hematopoyético, los osteoblastos se derivan de células madre mesenquimales. [13] [14]
Una vez activados, los osteoclastos se desplazan a zonas de microfractura en el hueso mediante quimiotaxis . Los osteoclastos se encuentran en pequeñas cavidades llamadas lagunas de Howship, formadas a partir de la digestión del hueso subyacente. La zona de sellado es la unión de la membrana plasmática del osteoclasto al hueso subyacente. Las zonas de sellado están delimitadas por cinturones de estructuras de adhesión especializadas llamadas podosomas . La unión a la matriz ósea es facilitada por receptores de integrinas, como αvβ3, a través del motivo de aminoácido específico Arg-Gly-Asp en proteínas de la matriz ósea, como la osteopontina . El osteoclasto libera iones de hidrógeno mediante la acción de la anhidrasa carbónica ( H 2 O + CO 2 → HCO 3 − + H + ) a través del borde ondulado hacia la cavidad de resorción, acidificando y ayudando a la disolución de la matriz ósea mineralizada en Ca 2+ , H. 3 PO 4 , H 2 CO 3 , agua y otras sustancias. Se ha documentado que la disfunción de la anhidrasa carbónica causa algunas formas de osteopetrosis. Los iones de hidrógeno son bombeados contra un gradiente de alta concentración mediante bombas de protones , específicamente una ATPasa vacuolar única . Esta enzima ha sido apuntada en la prevención de la osteoporosis . Además, se liberan varias enzimas hidrolíticas , como miembros de los grupos catepsina y metaloproteasa de matriz (MMP), para digerir los componentes orgánicos de la matriz. Estas enzimas son liberadas en el compartimento por los lisosomas . De estas enzimas hidrolíticas, la catepsina K es la más importante.
La catepsina K es una cisteína proteasa colagenolítica similar a la papaína que se expresa principalmente en los osteoclastos y se secreta en la fosa de resorción. La catepsina K es la principal proteasa implicada en la degradación del colágeno tipo I y otras proteínas no colágenas. Las mutaciones en el gen de la catepsina K están asociadas con la picnodisostosis , una enfermedad osteopetrótica hereditaria , caracterizada por una falta de expresión funcional de la catepsina K. Los estudios de inactivación de catepsina K en ratones conducen a un fenotipo osteopetrótico, que se compensa parcialmente con una mayor expresión de proteasas distintas de la catepsina K y una mayor osteoclastogénesis.
La catepsina K tiene una actividad enzimática óptima en condiciones ácidas. Se sintetiza como una proenzima con un peso molecular de 37 kDa y, tras la activación mediante escisión autocatalítica, se transforma en la forma activa madura con un peso molecular de ~ 27 kDa.
Tras la polarización del osteoclasto sobre el sitio de resorción, la catepsina K se secreta desde el borde ondulado hacia la fosa de resorción. La catepsina K transmigra a través del borde ondulado mediante vesículas intercelulares y luego es liberada por el dominio secretor funcional . Dentro de estas vesículas intercelulares, la catepsina K, junto con las especies reactivas de oxígeno generadas por TRAP , degrada aún más la matriz extracelular ósea.
Varias otras catepsinas se expresan en los osteoclastos, incluidas las catepsinas B , C , D , E , G y L. La función de estas cisteína y proteasas aspárticas generalmente se desconoce dentro del hueso y se expresan en niveles mucho más bajos que la catepsina K.
Los estudios en ratones knockout para catepsina L han sido mixtos, con un informe de hueso trabecular reducido en ratones homocigotos y heterocigotos knockout para catepsina L en comparación con los de tipo salvaje y otro informe que no encontró anomalías esqueléticas.
Las metaloproteinasas de matriz (MMP) comprenden una familia de más de 20 endopeptidasas dependientes de zinc. El papel de las metaloproteinasas de matriz (MMP) en la biología de los osteoclastos no está bien definido, pero en otros tejidos se han relacionado con actividades promotoras de tumores, como la activación de factores de crecimiento , y son necesarias para la metástasis y la angiogénesis de los tumores.
MMP9 está asociada con el microambiente óseo. Se expresa en los osteoclastos y se sabe que es necesaria para la migración de los osteoclastos y es una potente gelatinasa. Los ratones transgénicos que carecen de MMP-9 desarrollan defectos en el desarrollo óseo, la angiogénesis intraósea y la reparación de fracturas.
Se cree que MMP-13 está implicada en la resorción ósea y en la diferenciación de osteoclastos, ya que los ratones knockout revelaron una disminución del número de osteoclastos, osteopetrosis y disminución de la resorción ósea.
Las MMP expresadas por el osteoclasto incluyen MMP-9, -10, -12 y -14. Aparte de MMP-9, se sabe poco sobre su relevancia para los osteoclastos; sin embargo, se encuentran altos niveles de MMP-14 en la zona de sellado.
En las décadas de 1980 y 1990 se estudió en detalle la fisiología de los osteoclastos típicos. Con el aislamiento del borde ondulado, el transporte de iones a través de él se estudió directamente con detalle bioquímico. Se verificó el transporte de ácido dependiente de energía y se purificó la bomba de protones postulada. [15] [16] Con el cultivo exitoso de osteoclastos, se hizo evidente que están organizados para soportar el transporte masivo de protones para la acidificación del compartimento de resorción y la solubilización del mineral óseo. Esto incluye la permeabilidad del Cl − del borde ondulado para controlar el potencial de membrana y el intercambio basolateral de Cl − /HCO 3 − para mantener el pH citosólico en rangos fisiológicamente aceptables. [17] [18] [19]
La eficacia de su secreción iónica depende de que los osteoclastos formen un sello eficaz alrededor del compartimento de resorción. La posición de esta "zona de sellado" parece estar mediada por integrinas expresadas en la superficie de los osteoclastos. [20] Con la zona de sellado en su lugar, el osteoclasto multinucleado se reorganiza. El desarrollo de la membrana rizada altamente invaginada que se une al compartimento de resorción permite una actividad secretora masiva. Además, permite la transcitosis vesicular del colágeno mineral y degradado desde el borde rizado hasta la membrana libre de la célula, y su liberación al compartimento extracelular. [21] [22] Esta actividad completa la resorción ósea y tanto los componentes minerales como los fragmentos de colágeno se liberan a la circulación general.
Los osteoclastos están regulados por varias hormonas , incluida la hormona paratiroidea (PTH) de la glándula paratiroidea, la calcitonina de la glándula tiroides y el factor de crecimiento interleucina 6 (IL-6). Esta última hormona, IL-6 , es uno de los factores de la enfermedad osteoporosis . La osteoporosis ocurre cuando hay un desequilibrio entre las actividades de resorción ósea de los osteoclastos y las actividades de formación ósea de los osteoblastos. [23]
La actividad de los osteoclastos también está mediada por la interacción de dos moléculas producidas por los osteoblastos, a saber, la osteoprotegerina y el ligando RANK . Estas moléculas también regulan la diferenciación de los osteoclastos. [24] [25]
Un odontoclasto (/odon·to·clast/; o-don´to-klast) es un osteoclasto asociado con la absorción de las raíces de los dientes temporales . [2] [3] [4]
Un osteoclasto también puede ser un instrumento utilizado para fracturar y restablecer huesos (el origen es griego osteon : hueso y klastos : roto). Para evitar confusiones, la célula se denominó originalmente osotoclasto. Cuando el instrumento quirúrgico dejó de utilizarse, la célula pasó a ser conocida con su nombre actual.
Los osteoclastos gigantes pueden aparecer en algunas enfermedades, incluida la enfermedad ósea de Paget y la toxicidad por bifosfonatos .
En los gatos, la actividad anormal de los odontoclastos puede causar lesiones de resorción odontoclástica felina , que requieren la extracción de los dientes afectados.
Los osteoclastos desempeñan un papel importante en el movimiento dental ortodóncico y en la migración patológica de dientes periodontalmente comprometidos.
Los osteoclastos fueron descubiertos por Kölliker en 1873. [12]