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Factor inducible por hipoxia

Los factores inducibles por hipoxia ( HIF ) son factores de transcripción que responden a la disminución del oxígeno disponible en el entorno celular, o hipoxia . [1] [2] También responden a casos de pseudohipoxia , como la deficiencia de tiamina. [3] [4] Tanto la hipoxia como la pseudohipoxia conducen a un deterioro de la producción de trifosfato de adenosina (ATP) por parte de las mitocondrias.

Descubrimiento

El complejo transcripcional HIF fue descubierto en 1995 por Gregg L. Semenza y el becario postdoctoral Guang Wang. [5] [6] [7] En 2016, William Kaelin Jr. , Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza recibieron el premio Lasker por su trabajo para dilucidar el papel de HIF-1 en la detección de oxígeno y su papel en la supervivencia. condiciones de bajo oxígeno. [8] En 2019, los mismos tres individuos recibieron conjuntamente el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su trabajo para dilucidar cómo HIF detecta y adapta la respuesta celular a la disponibilidad de oxígeno. [9]

Estructura

Las especies que respiran oxígeno expresan el complejo transcripcional altamente conservado HIF-1, que es un heterodímero compuesto por una subunidad alfa y una beta, siendo esta última un translocador nuclear del receptor de arilhidrocarburos (ARNT) expresado constitutivamente . [6] [10] HIF-1 pertenece a la subfamilia PER-ARNT-SIM (PAS) de la familia básica de factores de transcripción hélice-bucle-hélice (bHLH). Las subunidades alfa y beta son similares en estructura y ambas contienen los siguientes dominios: [11] [12] [13]

Miembros

Los siguientes son miembros de la familia HIF humana:

Función

La expresión de HIF1α en células madre hematopoyéticas explica la naturaleza inactiva de las células madre [16] por mantenerse metabólicamente a un ritmo bajo para preservar la potencia de las células madre durante largos períodos en el ciclo de vida de un organismo.

La cascada de señalización HIF media los efectos de la hipoxia, el estado de baja concentración de oxígeno, en la célula. La hipoxia a menudo impide que las células se diferencien . Sin embargo, la hipoxia promueve la formación de vasos sanguíneos y es importante para la formación de un sistema vascular en embriones y tumores. La hipoxia en las heridas también favorece la migración de los queratinocitos y la restauración del epitelio . [17] Por lo tanto, no es sorprendente que la modulación de HIF-1 fuera identificada como un paradigma de tratamiento prometedor en la curación de heridas. [18]

En general, los HIF son vitales para el desarrollo. En los mamíferos, la eliminación de los genes HIF-1 provoca la muerte perinatal. [19] Se ha demostrado que HIF-1 es vital para la supervivencia de los condrocitos , permitiendo que las células se adapten a condiciones de bajo oxígeno dentro de las placas de crecimiento de los huesos . HIF juega un papel central en la regulación del metabolismo humano. [20]

Mecanismo

Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019: Cómo las células detectan y se adaptan a la disponibilidad de oxígeno. En condiciones normóxicas, Hif-1 alfa está hidroxilado en dos residuos de prolina. Luego se asocia con VHL y se etiqueta con ubiquitina, lo que produce una degradación proteasomal. En condiciones hipóxicas, Hif-1 alfa se traslada al núcleo celular y se asocia con Hif-1 beta. Luego, este complejo se une a la región HRE del ADN, lo que da como resultado la transcripción de genes que participan en una multitud de procesos que incluyen la eritropoyesis, la glucólisis y la angiogénesis.

Las subunidades alfa de HIF son hidroxiladas en residuos de prolina conservados por prolil-hidroxilasas de HIF , lo que permite su reconocimiento y ubiquitinación por la ubiquitina ligasa VHL E3 , que las marca para una rápida degradación por parte del proteosoma . [21] [22] Esto ocurre sólo en condiciones normóxicas. En condiciones hipóxicas, la HIF prolil-hidroxilasa se inhibe, ya que utiliza oxígeno como cosustrato. [23] [24]

La inhibición de la transferencia de electrones en el complejo succinato deshidrogenasa debido a mutaciones en los genes SDHB o SDHD puede provocar una acumulación de succinato que inhibe la HIF prolil-hidroxilasa, estabilizando la HIF-1α. Esto se denomina pseudohipoxia .

HIF-1, cuando se estabiliza en condiciones hipóxicas, regula positivamente varios genes para promover la supervivencia en condiciones de bajo oxígeno. Estos incluyen las enzimas de glucólisis , que permiten la síntesis de ATP de manera independiente del oxígeno, y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que promueve la angiogénesis . HIF-1 actúa uniéndose a elementos sensibles a la hipoxia (HRE) en promotores que contienen la secuencia 5'-RCGTG-3' (donde R es una purina, ya sea A o G). Los estudios demuestran que la hipoxia modula la metilación de histonas y reprograma la cromatina . [25] Este artículo se publicó consecutivamente con el del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2019 William Kaelin Jr. [26] Este trabajo se destacó en un editorial independiente. [27]

Se ha demostrado que la proteína de anclaje de la quinasa A del músculo (mAKAP) organizó las ubiquitina ligasas E3, afectando la estabilidad y el posicionamiento de HIF-1 dentro de su sitio de acción en el núcleo. El agotamiento de mAKAP o la interrupción de su orientación a la región perinuclear (en cardiomiocitos) alteró la estabilidad de HIF-1 y la activación transcripcional de genes asociados con la hipoxia. Por tanto, la "compartimentación" de los componentes de señalización sensibles al oxígeno puede influir en la respuesta hipóxica. [28]

El conocimiento avanzado de los mecanismos reguladores moleculares de la actividad de HIF1 en condiciones hipóxicas contrasta marcadamente con la escasez de información sobre los aspectos mecanicistas y funcionales que gobiernan la regulación de HIF1 mediada por NF-κB en condiciones normóxicas. Sin embargo, la estabilización de HIF-1α también se encuentra en condiciones no hipóxicas mediante un mecanismo desconocido. Se demostró que NF-κB (factor nuclear κB) es un modulador directo de la expresión de HIF-1α en presencia de presión de oxígeno normal. Los estudios de ARNip (pequeño ARN de interferencia) para miembros individuales de NF-κB revelaron efectos diferenciales en los niveles de ARNm de HIF-1α, lo que indica que NF-κB puede regular la expresión basal de HIF-1α. Finalmente, se demostró que, cuando el NF-κB endógeno es inducido por el tratamiento con TNFα (factor de necrosis tumoral α), los niveles de HIF-1α también cambian de manera dependiente de NF-κB. [29] HIF-1 y HIF-2 tienen diferentes funciones fisiológicas. HIF-2 regula la producción de eritropoyetina en la vida adulta. [30]

Reparación, regeneración y rejuvenecimiento.

En circunstancias normales, después de una lesión, HIF-1a es degradado por las prolil hidroxilasas (PHD). En junio de 2015, los científicos descubrieron que la regulación positiva continua de HIF-1a a través de inhibidores de PHD regenera tejido perdido o dañado en mamíferos que tienen una respuesta de reparación; y la continua regulación a la baja de Hif-1a da como resultado una curación con una respuesta cicatrizante en mamíferos con una respuesta regenerativa previa a la pérdida de tejido. El acto de regular HIF-1a puede desactivar o activar el proceso clave de regeneración de los mamíferos. [31] [32] Uno de esos procesos regenerativos en el que participa HIF1A es la curación de la piel. [33] Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford demostraron que la activación de HIF1A podía prevenir y tratar heridas crónicas en ratones diabéticos y ancianos. No sólo las heridas de los ratones sanaron más rápidamente, sino que la calidad de la piel nueva fue incluso mejor que la original. [34] [35] [36] Además, se describió el efecto regenerativo de la modulación HIF-1A en las células de la piel envejecidas [37] [38] y se demostró en pacientes un efecto rejuvenecedor en la piel del rostro envejecida. [39] La modulación HIF también se ha relacionado con un efecto beneficioso sobre la caída del cabello. [40] La empresa de biotecnología Tomorrowlabs GmbH, fundada en Viena en 2016 por el médico Dominik Duscher y el farmacólogo Dominik Thor, utiliza este mecanismo. [41] Basado en el ingrediente activo HSF ("factor de fortalecimiento HIF") pendiente de patente, se han desarrollado productos que se supone que promueven la regeneración de la piel y el cabello. [42] [43] [44] [45]

Como objetivo terapéutico

Anemia

Se han desarrollado varios fármacos que actúan como inhibidores selectivos de la prolil-hidroxilasa HIF . [46] [47] Los compuestos más notables son: Roxadustat (FG-4592); [48] ​​Vadadustat (AKB-6548), [49] Daprodustat (GSK1278863), [50] Desidustat (ZYAN-1), [51] y Molidustat (Bay 85-3934), [52] todos los cuales están destinados a ser administrados por vía oral. Fármacos de acción para el tratamiento de la anemia . [53] Otros compuestos importantes de esta familia, que se utilizan en investigación pero que no se han desarrollado para uso médico en humanos, incluyen MK-8617, [54] YC-1, [55] IOX-2, [56] 2- metoxiestradiol, [57] GN-44028, [58] AKB-4924, [59] Bay 87-2243, [60] FG-2216 [61] y FG-4497. [62] Al inhibir la enzima prolil-hidroxilasa, aumenta la estabilidad de HIF-2α en el riñón, lo que resulta en un aumento en la producción endógena de eritropoyetina . [63] Ambos compuestos FibroGen lograron pasar a los ensayos clínicos de Fase II, pero estos se suspendieron temporalmente en mayo de 2007 tras la muerte de un participante del ensayo que tomaba FG-2216 por hepatitis fulminante (insuficiencia hepática); sin embargo, no está claro si esta muerte fue en realidad causado por FG-2216. La suspensión de nuevas pruebas de FG-4592 se levantó a principios de 2008, después de que la FDA revisó y aprobó una respuesta exhaustiva de FibroGen. [64] Roxadustat, vadadustat, daprodustat y molidustat ahora han progresado a la fase III de ensayos clínicos para el tratamiento de la anemia renal. [48] ​​[49] [50]

Inflamación y cáncer

En otros escenarios y en contraste con la terapia descrita anteriormente, las investigaciones sugieren que la inducción de HIF en normoxia probablemente tenga consecuencias graves en entornos de enfermedades con un componente inflamatorio crónico. [65] [66] [67] También se ha demostrado que la inflamación crónica se perpetúa a sí misma y que distorsiona el microambiente como resultado de factores de transcripción aberrantemente activos . Como consecuencia, se producen alteraciones en el equilibrio del factor de crecimiento, quimiocinas, citocinas y ROS dentro del medio celular que a su vez proporcionan el eje de crecimiento y supervivencia necesarios para el desarrollo de novo del cáncer y la metástasis. Estos resultados tienen numerosas implicaciones para una serie de patologías en las que NF-κB y HIF-1 están desregulados, incluidas la artritis reumatoide y el cáncer. [68] [69] [70] [71] [72] [73] Por lo tanto, se cree que comprender la interacción entre estos dos factores de transcripción clave, NF-κB y HIF, mejorará en gran medida el proceso de desarrollo de fármacos. . [29] [74]

La actividad de HIF está implicada en la angiogénesis necesaria para el crecimiento del tumor canceroso, por lo que los inhibidores de HIF como el isotiocianato de fenetilo y la acriflavina [75] están bajo investigación (desde 2006) para determinar sus efectos anticancerígenos. [76] [77] [78]

Neurología

La investigación realizada en ratones sugiere que la estabilización del HIF utilizando un inhibidor de la prolil-hidroxilasa del HIF mejora la memoria del hipocampo , probablemente al aumentar la expresión de eritropoyetina . [79] Los activadores de la vía HIF, como ML-228, pueden tener efectos neuroprotectores y son de interés como posibles tratamientos para los accidentes cerebrovasculares y las lesiones de la médula espinal . [80] [81]

Carcinoma de células renales asociado a la enfermedad de von Hippel-Lindau

Belzutifan es un inhibidor del factor 2α inducible por hipoxia [82] que se está investigando para el tratamiento del carcinoma de células renales asociado a la enfermedad de von Hippel-Lindau . [83] [84] [85] [86]

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