El dominio de la muerte ( DD ) es un módulo de interacción de proteínas compuesto por un haz de seis hélices alfa . DD es una subclase de motivo proteico conocido como pliegue de la muerte y está relacionado en secuencia y estructura con el dominio efector de la muerte ( DED ) y el dominio de reclutamiento de caspasa ( CARD ), que funcionan en vías similares y muestran propiedades de interacción similares. [2] Los DD se unen entre sí formando oligómeros. Los mamíferos tienen numerosas y diversas proteínas que contienen DD. [3] Dentro de estas proteínas, los dominios DD se pueden encontrar en combinación con otros dominios, incluidos: CARD, DED, repeticiones de anquirina , pliegues tipo caspasa , dominios de quinasa , cremalleras de leucina , repeticiones ricas en leucina (LRR), dominios TIR , y dominios ZU5. [4]
Algunas proteínas que contienen DD participan en la regulación de la apoptosis y la inflamación mediante la activación de caspasas y NF-κB , lo que normalmente implica interacciones con receptores de citoquinas TNF (factor de necrosis tumoral) . [5] [6] En los seres humanos, ocho de los más de 30 receptores de TNF conocidos contienen DD en sus colas citoplasmáticas; varios de estos receptores de TNF utilizan la activación de caspasa como mecanismo de señalización. El DD media la autoasociación de estos receptores, dando así la señal a eventos posteriores que conducen a la apoptosis. Otras proteínas que contienen DD, como ankyrin , MyD88 y pelle , probablemente no estén directamente involucradas en la señalización de la muerte celular. Las proteínas que contienen DD también tienen vínculos con la inmunidad innata , comunicándose con receptores tipo Toll a través de proteínas adaptadoras bipartitas como MyD88. [7]
La superfamilia DD es una de las superfamilias de dominios más grandes y estudiadas. Actualmente comprende cuatro subfamilias, la subfamilia del dominio de muerte (DD), la subfamilia del dominio efector de muerte (DED), la subfamilia del dominio de reclutamiento de caspasas (CARD) y la subfamilia del dominio de pirina (PYD). Estas proteínas se conservan evolutivamente en muchos organismos multicelulares como los mamíferos, Drosophila y C. elegans . [8] Según un análisis del genoma, hay 32 DD, 7 DED, 28 CARD y 19 PYD en el genoma humano. [9]
Debido al gran tamaño de la superfamilia de proteínas de la familia del dominio de la muerte, algunas proteínas del dominio de la muerte pueden desempeñar un papel en el cáncer y muchas otras infecciones a través de varias familias de proteínas DD y alteraciones genéticas específicas que tienen una función posterior para inducir la apoptosis celular. Muchas de estas alteraciones ocurren en genes que codifican mediadores de la apoptosis o necroptosis , lo que potencialmente permite el desarrollo de resistencia a la muerte celular, una característica importante del cáncer. Muchos cánceres contienen un oncogén que inhibirá la presentación de antígenos a las células inmunitarias por parte del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de la superficie celular. Muchas de estas neoplasias malignas tienen un subconjunto de casos que albergan alteraciones genómicas en componentes de las vías de muerte celular intrínsecas o extrínsecas, incluida la amplificación y sobreexpresión del dominio de muerte asociado a Fas (FADD) y las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP), así como mutaciones. en genes que codifican caspasas. Un ejemplo de esto se puede observar en los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello . Los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello se encuentran entre los cánceres con la mayor frecuencia de desregulación en los genes que codifican los componentes de la vía de muerte celular, y casi la mitad de todos los casos exhiben tales alteraciones genómicas. [10]
Además del cáncer, se considera que la desregulación de la señalización de las proteínas del receptor de la muerte y el reclutamiento del dominio de la muerte influyen en muchas otras enfermedades humanas. En particular, el dominio de muerte de Fas puede tener mutaciones que conducen al síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), cáncer de pulmón y carcinoma de células escamosas . [11] La deficiencia en la señalización de Fas puede provocar una alteración en la función del complejo de señalización inductor de muerte (DISC).
Específicamente, en ALPS, la apoptosis celular que se produce a través de la vía CD95 resulta vital para controlar la proliferación de linfocitos activados y regular la homeostasis de los linfocitos. En particular, una mutación de dos puntos que ocurre en los sitios A1009G y E256G puede causar un defecto en las vías apoptóticas en personas con ALPS (Peters, 1999). La mayoría de los pacientes con ALPS tienen mutaciones en el gen Fas y se han mapeado más de 70 mutaciones en su DD intracelular. [9]