La base de datos Death Domain es una base de datos secundaria de interacciones proteína-proteína (PPI) de la superfamilia de dominios de muerte . [1] Los miembros de esta superfamilia son actores clave en la apoptosis , inflamación , necrosis y vías de señalización de células inmunes. Los eventos de señalización negativos mediados por la superfamilia de dominios de muerte dan lugar a varias enfermedades humanas que incluyen cánceres , enfermedades neurodegenerativas y trastornos inmunológicos. La creación de bases de datos de dominios de muerte es de particular interés para los investigadores en el campo biomédico, ya que permite una mayor comprensión de los mecanismos moleculares involucrados en las interacciones de dominios de muerte y al mismo tiempo proporciona un fácil acceso a herramientas como un mapa de interacción que ilustra la red de interacción proteína-proteína e información. Actualmente solo hay una base de datos que analiza exclusivamente los dominios de muerte, pero hay otras bases de datos y recursos que tienen información sobre esta superfamilia. [1] Según PubMed, [2] esta base de datos ha sido citada por siete artículos revisados por pares hasta la fecha debido a su información extensa y específica sobre los dominios de muerte y sus resúmenes de PPI.
La superfamilia Death Domain, conservada evolutivamente, se define por un motivo de pliegue de muerte que está formado por varios dominios de interacción de proteínas. [3] Los dominios consisten en seis o siete hélices alfa fuertemente enrolladas dispuestas en un "pliegue de clave griega" . [1] [3] Esta superfamilia se considera una de las redes de interacción proteína-proteína (PPI) más grandes y más estudiadas.
Existen cuatro tipos de subfamilias de dominios de muerte: dominio efector de muerte (DED), [4] dominio de reclutamiento de caspasa (CARD), [5] dominio de pirina (PYD) y dominio de muerte (DD). [1] [6] Estos dominios de subfamilias se agrupan debido a la similitud en su secuencia y estructura. [7] Sin embargo, aunque son similares, cada dominio tiene su propia característica estructural definitoria: un motivo RxDL en los DED, una primera hélice interrumpida en los CARD, una tercera hélice más pequeña (o a veces ambigua) en los PYD y una tercera hélice más expuesta y flexible en los DD. [1] Los miembros de esta subfamilia solo forman enlaces homotípicos con el mismo tipo de dominio de subfamilia. Por ejemplo, DED solo se unirá con DED, CARD-CARD, PYD-PYD y DD-DD. Estas interacciones homotípicas ocurren solo con dos miembros del mismo dominio (o en raras ocasiones con más) y no ha habido evidencia que sugiera que estos dominios tengan interacciones heterotípicas entre sí. [3]
Los dominios DED están altamente conservados en el filo Chordata y también se pueden encontrar en porcentajes más pequeños en el filo Echinodermata y virus . [8] Las proteínas que contienen DED están asociadas con la regulación de la apoptosis con la interacción de la proteína caspasa y se han documentado notablemente en mamíferos . [3] [9] Se sabe que los dominios DED interactúan con otros dominios e incluyen: secuencias de localización nuclear (en DEDD), dominios transmembrana (en Bap31 y Bar), dominios de unión de nucleótidos (en Dap3), dominios SAM (en Bar), dominios de bobina enrollada (en Hip e Hippi) y dominios RING de unión a E2 (en Bar). [10]
Los dominios CARD se encuentran principalmente en cordados, muchos de ellos del reino animal , y se encuentran en porcentajes más pequeños en los filos Nematoda y Echinodermata. [11] Los módulos proteicos que contienen el dominio CARD están asociados con la apoptosis, a través de la regulación de las caspasas con las que interactúan, así como en los procesos de inflamación a través de su participación en las vías de señalización de NF-kappaB . [12]
El dominio PYD, también conocido como dominio de respuesta a la apoptosis y al interferón (DAPIN), se encuentra típicamente en vertebrados y proteínas virales y está involucrado en la apoptosis, el cáncer y la inflamación. [13] Las funciones de este grupo son las menos comprendidas entre los 4 miembros de la superfamilia del dominio de muerte. [3]
Este dominio se encuentra predominantemente en el reino animal, especialmente entre los mamíferos, que tienen muchos tipos diferentes de PPI que contienen dominios de muerte. [7] Según la base de datos no redundante de SMART , los mamíferos tienen alrededor del 61% de los dominios DD conocidos. [14] Las proteínas que contienen DD están asociadas con la apoptosis y la inflamación, de forma similar al dominio CARD. También se ha relacionado con la inmunidad innata. [15] Los DD también se pueden encontrar con otros tipos de dominios, incluidas las repeticiones de anquirina, los pliegues similares a las caspasas, los dominios de las quinasas, las cremalleras de leucina, las repeticiones ricas en leucina (LRR), los dominios TIR y los dominios ZU5. [7]
Deathdomain.org fue creado inicialmente por Kwon et al. (2012) para estimular una mayor investigación sobre la vía de señalización mediada por la superfamilia del dominio de la muerte. Su base de datos se selecciona manualmente y se centra en proporcionar información detallada sobre la superfamilia del dominio de la muerte y sus interacciones proteína-proteína . Kwon y su equipo comenzaron investigando, recopilando y seleccionando 295 estudios revisados por pares publicados que se centraban en los módulos PPI y sus dominios de la muerte asociados. La base de datos ahora proporciona a los usuarios información de 311 estudios revisados por pares, un ligero aumento con respecto a la publicación original. [1]
Esta base de datos proporciona:
La base de datos PubMed [2] fue la fuente principal utilizada para la recopilación de datos en la base de datos DeathDomain.org. Los autores del sitio comenzaron por encontrar sinónimos para las 99 proteínas de la superfamilia del dominio de la muerte de UniProt KB [16] y Entrez Gene . [17] Junto con el nombre de la proteína, se utilizaron sinónimos para buscar artículos en la base de datos PudMed para proteínas del dominio de la muerte que estuvieran involucradas en la unión física a otras proteínas. Se realizaron búsquedas adicionales en las bases de datos DIP , [18] IntAct, [19] MINT [20] y STRING [21] para garantizar que todos los artículos relevantes se incluyeran en el estudio. Los autores pudieron encontrar y seleccionar manualmente 295 artículos revisados por pares que discutían 175 pares de PPI entre 99 proteínas de la superfamilia DD. Estos números han aumentado desde la publicación original a 311 artículos revisados por pares que discuten 181 pares de PPI entre 99 proteínas de la superfamilia DD. [1]
Para seleccionar los datos de la literatura, los autores decidieron centrarse en los métodos analíticos, los resultados experimentales, los recursos y la nomenclatura . Si no había suficientes datos en los artículos, los usuarios verán "No especificado" en estas secciones. [1]
Se puede acceder a esta función seleccionando un dominio de muerte de interés y utilizando la subpestaña para elegir una proteína que contenga este dominio. Llevará al usuario a una gran cantidad de información que se puede ver con gran detalle (pestaña "En detalle") o con menos detalle (pestaña "De un vistazo") en la parte superior (Fig. 1D y 1C, respectivamente). Los datos se desglosan en tres categorías: interacción, caracterización y función. Estas categorías se eligieron porque se utilizaron en estudios similares. [22] En la mayoría de los casos, para cada PPI, los usuarios pueden obtener más información sobre ellos haciendo clic en el ID de PubMed , que proporciona detalles que incluyen el título, el resumen, los autores, las interacciones mencionadas en el artículo y un enlace a la publicación. [23]
Otras pestañas de subtítulos brindan acceso a información sobre proteínas, incluyendo el nombre completo de la proteína, nombres alternativos, función, subfamilia del dominio de muerte y región límite. Esta última permite a los usuarios obtener convenientemente las secuencias de aminoácidos y los límites de dominio de las bases de datos UniProtKB/ Swiss-Prot y UniProtKB/TrEMBL en formato embl, genbank o fasta . [16] Al hacer clic en el enlace de la base de datos externa, los usuarios pueden obtener esta información para la proteína que contiene el dominio que se encuentra en otras especies . También pueden acceder a más información sobre bases de datos similares ( Uniprot , DIP , STRING , KEGG , IntAct y MINT) haciendo clic en el número de identificador apropiado. Las dos últimas pestañas proporcionarán a los usuarios imágenes de estructura 3-D descargables en la pestaña "Estructura 3-D" y las mutaciones naturales y enfermedades relacionadas en las que están involucradas en la pestaña "Enfermedad" (Fig. 1E). [23]
La página de estadísticas consta de una lista de publicaciones (separadas por año de publicación) utilizadas en la base de datos y se puede acceder a ella mediante un hipervínculo . La página también presenta resúmenes tabulados de la cantidad de PPI por dominio y también están hipervinculados a su página de resumen de PPI. Otra característica tabulada es una comparación de los pares de PPI mediados por la superfamilia DD que se encuentran en la base de datos Death Domain con otras bases de datos de PPI. Esta página ilustra a los usuarios que su base de datos tiene más pares de PPI que Deathbase.org y la misma cantidad que IntAct y Mint. [24]