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Dominio de pirina

Estructura de RMN del dominio de pirina NLRP7 [1] representada en UCSF Chimera. [2] Se superpone un mapa de potencial electrostático de malla con coloración coulombiana que muestra áreas de carga positiva de residuo en azul y negativa en granate. En un círculo se encuentra el bucle α2-α3 alargado distintivo que es característico de los dominios de pirina.
(Izquierda) Vista lateral de la estructura crio-EM de los filamentos PYD de AIM2 [3] que muestra la agregación homotípica de PYD-PYD en el ensamblaje del inflamasoma. (Derecha) Vista de arriba hacia abajo de los mismos filamentos con residuos hidrofóbicos en cian que forman simetría alrededor del centro. Ambos representados en quimera UCSF. [2]

Un dominio de pirina (PYD, también conocido como PAAD/DAPIN) es un dominio proteico y una subclase de motivo proteico conocido como pliegue de muerte , el cuarto y más recientemente descubierto miembro de la superfamilia de dominios de muerte (DDF). Se descubrió originalmente en la proteína pirina, o marenostrina, codificada por MEFV . La mutación del gen MEFV es la causa de la enfermedad conocida como fiebre mediterránea familiar . [4] El dominio está codificado en 23 proteínas humanas y al menos 31 genes de ratón. [5]

Las proteínas que contienen un dominio pirina frecuentemente están involucradas en procesos de muerte celular programada, incluyendo piroptosis y apoptosis . [6] [7] Las proteínas que poseen un dominio pirina interactúan con los dominios pirina en otras proteínas para formar complejos multiproteicos llamados inflamasomas y para desencadenar respuestas inmunes posteriores. [5]

Estructura

Los dominios de pirina son un motivo de ~90 aminoácidos presente solo en el extremo N de las proteínas. El núcleo está formado por residuos hidrofóbicos altamente conservados rodeados por cinco o seis hélices alfa con enlaces α1→2. El núcleo hidrofóbico permite la autooligomerización en formaciones filamentosas puntiformes o en forma de motas. [5] Los residuos polares en la superficie del dominio permiten la formación de las interacciones homotípicas características PYD-PYD. Los residuos ácidos se encuentran típicamente en las hélices α2 y α3, mientras que los residuos básicos se encuentran en las hélices α1 y α4. En comparación con otros miembros del DDF, contienen un bucle α2-α3 claramente alargado. Este bucle, especialmente el α3, es muy variable entre los PYD de diferentes proteínas, lo que permite la especificidad de unión con otros PYD del mismo tipo. [5]

Función

Las proteínas que contienen PYD funcionan como receptores de reconocimiento de patrones citosólicos (PRR) que detectan patrones moleculares asociados a daños (DAMP) y patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). [5] Las interacciones homotípicas entre los PYD en las proteínas receptoras y adaptadoras desencadenan la formación de inflamasomas posteriores. [4]

En primer lugar, las proteínas receptoras (como las NLR y las ALR) son activadas por su supuesto ligando DAMP o PAMP. Estos receptores experimentan un cambio conformacional que expone su PYD. [8] Generalmente, se recluta una proteína adaptadora (ASC) que contiene tanto un PYD como un dominio de reclutamiento de caspasa (CARD) formando una interacción electrostática PYD-PYD con el dominio del receptor. Más ASC-PYD se autooligomerizan espontáneamente y forman un complejo multiproteico llamado inflamasoma . La procaspasa -1 y la caspasa-8 se activan a través de un mecanismo de proximidad inducida. La actividad de la caspasa controla múltiples vías descendentes para desencadenar la piroptosis y la secreción de citocinas proinflamatorias. [4] [8]

Tipos

Los tipos de proteínas que contienen un PYD incluyen un adaptador, una proteína tipo speck asociada a la apoptosis que contiene un CARD (ASC), proteínas reguladoras como la pirina o proteínas de solo pirina (POP), receptores como los receptores tipo NOD que contienen un dominio de pirina (NRLP) y receptores tipo AIM2 (ALR). [5] [8]

CSA

La ASC es una proteína adaptadora y forma parte de la apoptosis, el reclutamiento y la activación de la pro-caspasa 1, así como de la activación del factor de transcripción NF-κB. La ASC contiene solo dos dominios: el PYD en el extremo N y un CARD en el extremo C. Las interacciones de PYD entre las ASC conducen a la oligomerización formando puntos o "motas" que se vuelven visibles microscópicamente. [7] [9] El CARD recluta a la pro-caspasa-1 que sufre una autoescisión inducida por proximidad para formar la caspasa-1 activa que, a su vez, desencadena la maduración de IL-1β e IL-18 . [10]

NLRP

Los receptores tipo NOD existen en una forma inactiva hasta que su ligando induce un cambio conformacional. Algunos NLR como NLRP1 y NLRP2 tienen un mecanismo sencillo por el cual el receptor se une a un PAMP desencadenando su activación, oligomerización y reclutamiento de ASC PYD-PYD. [7] [8] Por el contrario, NLRP3 (también conocido como criopirina) es el NLR mejor estudiado con un dominio de pirina y tiene varios agonistas diversos. Los métodos propuestos para su activación son más matizados con efectores intermedios en lugar de una interacción directa ligando-receptor. Se ha propuesto que un eflujo de ATP debido al daño tisular que conduce a un aumento de Ca 2+ , la producción de especies reactivas de oxígeno mitocondriales debido al estrés celular y la ruptura lisosomal que libera el exceso de H + inhiben diferentes cofactores que normalmente inactivan NLRP3. [8]

ALR

Los receptores similares a AIM2 (ALR) ausentes en el melanoma 2 funcionan como reconocimiento de ADN bicatenario extraño. Dos ALR con dominios de pirina, AIM2 e IFI16 , ensamblan inflamasomas; AIM2 en el citosol e IFI16 se mueve entre el núcleo y el citosol funcionando como un sensor nuclear de patógenos. [11] A diferencia de los NLRP que funcionan en el reconocimiento citosólico de PAMP y DAMP, los ALR actúan principalmente dentro del núcleo oligomerizando a lo largo de la escalera de ADN. [8]

Contaminantes orgánicos persistentes (COP)

Las proteínas que contienen solo pirina son diferentes a otras proteínas que contienen PYD, que contienen un PYD con uno o más dominios adicionales. Diferentes POP tienen similitudes electrostáticas y estructurales con el PYD específico que regulan. [5] La mayoría están codificadas cerca de los mismos genes que las proteínas que contienen pirina que inhiben; se postula que POP1 y POP2 surgieron por duplicación de exones. [7] Dado que la mayoría de los inflamasomas se forman por agregación debido a interacciones PYD-PYD, los POP se unen a los PYD, lo que impide la polimerización y, por lo tanto, regula y/o resuelve la respuesta inflamatoria. [5]

Referencias

  1. ^ Banco, RCSB Protein Data. "RCSB PDB - 2KM6: Estructura de RMN del dominio de pirina NLRP7". www.rcsb.org . Consultado el 11 de diciembre de 2021 .
  2. ^ ab "Información suplementaria 4: UCSF Chimera". doi : 10.7717/peerj.4593/supp-4 . {{cite journal}}: Requiere citar revista |journal=( ayuda )
  3. ^ Banco, RCSB Protein Data. "RCSB PDB - 6MB2: Estructura crio-EM del filamento PYD de AIM2". www.rcsb.org . Consultado el 11 de diciembre de 2021 .
  4. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwx Schnappauf O, Chae JJ, Kastner DL, Aksentijevich I (2019). "El inflamasoma de pirina en la salud y la enfermedad". Frontiers in Immunology . 10 : 1745. doi : 10.3389/fimmu.2019.01745 . PMC 6698799 . PMID  31456795. 
  5. ^ abcdefgh Chu LH, Gangopadhyay A, Dorfleutner A, Stehlik C (febrero de 2015). "Una visión actualizada de la estructura y función de los dominios PYRIN". Apoptosis . 20 (2): 157–173. doi :10.1007/s10495-014-1065-1. PMC 4297229 . PMID  25451010. 
  6. ^ Bertin J, DiStefano PS (diciembre de 2000). "El dominio PYRIN: un nuevo motivo encontrado en proteínas de apoptosis e inflamación". Muerte celular y diferenciación . 7 (12): 1273–1274. doi : 10.1038/sj.cdd.4400774 . PMID  11270363.
  7. ^ abcdefghi Gumucio DL, Diaz A, Schaner P, Richards N, Babcock C, Schaller M, Cesena T (2002). "Fuego e ICE: el papel de las proteínas que contienen el dominio pirina en la inflamación y la apoptosis". Reumatología clínica y experimental . 20 (4 Suppl 26): S45–S53. PMID  12371636.
  8. ^ abcdefg Ratsimandresy RA, Dorfleutner A, Stehlik C (diciembre de 2013). "Una actualización sobre los receptores de reconocimiento de patrones que contienen el dominio PYRIN: de la inmunidad a la patología". Frontiers in Immunology . 4 : 440. doi : 10.3389/fimmu.2013.00440 . PMC 3856626 . PMID  24367371. 
  9. ^ Vajjhala PR, Kaiser S, Smith SJ, Ong QR, Soh SL, Stacey KJ, Hill JM (agosto de 2014). "La identificación de modos de unión multifacéticos para los dominios de pirina y pirina de ASC proporciona información sobre el ensamblaje del inflamasoma de pirina". The Journal of Biological Chemistry . 289 (34): 23504–23519. doi : 10.1074/jbc.M114.553305 . PMC 4156052 . PMID  25006247. 
  10. ^ Stehlik C (junio de 2007). "El dominio PYRIN en la transducción de señales". Current Protein & Peptide Science . 8 (3): 293–310. doi :10.2174/138920307780831857. PMC 4259900 . PMID  17584123. 
  11. ^ Lu A, Li Y, Yin Q, Ruan J, Yu X, Egelman E, Wu H (23 de junio de 2015). "Plasticidad en el ensamblaje de PYD revelada por la estructura crio-EM del filamento de PYD de AIM2". Cell Discovery . 1 (1): 15013–. doi :10.1038/celldisc.2015.13. PMC 4646227 . PMID  26583071.