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Complejo de señalización que induce la muerte

Vía de señalización del TNF -R1. Las líneas discontinuas grises representan varios pasos.

El complejo de señalización inductor de muerte o DISC es un complejo multiproteico formado por miembros de la familia de receptores de muerte de receptores celulares inductores de apoptosis . [1] Un ejemplo típico es FasR , que forma el DISC tras la trimerización como resultado de la unión de su ligando ( FasL ). El DISC está compuesto por el receptor de muerte, FADD , y la caspasa 8. Transduce una cascada de señales descendente que da como resultado la apoptosis.

Descripción

Los ligandos Fas , o proteínas asociadas a APO-1 dependientes de citotoxicidad, se asocian físicamente con APO-1 (también conocido como receptor Fas o CD95), un factor de necrosis tumoral que contiene un dominio de muerte funcional . Esta asociación conduce a la formación del DISC, induciendo así la apoptosis. [2] Todo el proceso se inicia cuando la célula registra la presencia de CD95L, el ligando cognado para APO-1. [3] Tras la unión, las proteínas CAP y la procaspasa-8 (compuesta por FLICE, MACH y Mch5) se unen a CD95 a través de interacciones del dominio de muerte y del dominio efector de muerte . Se cree que la activación de la procaspasa-8 se produce a través de un proceso de dimerización con otras moléculas de procaspasa-8, conocido como modelo de proximidad inducida.

Formando complejo

Las proteínas CAP se asocian únicamente con la versión oligomerizada de APO-1 al formar el complejo. Las proteínas CAP1 y CAP2 también se conocen como FADD/MORT1, una molécula adaptadora con un dominio de muerte. CAP4 también se llama FLICE, una proteasa de cisteína con dos dominios efectores de muerte. [4] CAP3 es el prodominio de FLICE generado durante la activación proteolítica. [5] Una vez que el DISC se ensambla, permite que se produzca la señalización de APO-1, que desencadena la muerte celular. Para ello, se deben activar los objetivos posteriores, como FLICE . En su estado inactivo, se cree que los dos dominios de muerte de FLICE se unen y evitan su activación. Una vez que APO-1 se agrega dentro del citosol, recluta a FADD, CAP3 y FLICE al receptor, donde FLICE se modifica en varias subunidades activas, que tienen la capacidad de escindir una variedad de sustratos. Esta actividad proteolítica da lugar a una cascada de activación de caspasas y, en última instancia, a la muerte celular. Esta actividad apoptótica es fundamental para la homeostasis tisular y la función inmune.

Factores inhibidores

La apoptosis mediada por APO-1 puede ser inhibida por una variedad de factores, incluyendo los inhibidores de caspasa viral CrmA y p35 , así como las proteínas inhibidoras de FLICE virales conocidas como v-FLIPs. Cuando están en presencia de APO-1, v-FLIPs se unen preferentemente y evitan que se reclute procaspasa-8; como tal, la apoptosis se detiene. Los humanos tienen un homólogo para v-FLIP conocido como c-FLIP, que se presenta en dos formas endógenas (c-FLIPL (largo) y c-FLIPS (corto)). Estas son similares en estructura a la procaspasa-8, pero carecen de los aminoácidos necesarios para la actividad catalítica de la caspasa-8. Se cree que c-FLIP puede estar involucrado en la modulación del sistema inmunológico, ya que c-FLIPS se regula positivamente tras la estimulación del receptor de células T. Además, como se sabe que la alta expresión de FLIP promueve el crecimiento tumoral, estas moléculas inhibidoras juegan un papel en la proliferación del cáncer.

El DISC se ha implicado como un posible objetivo de desarrollo de fármacos para varios tipos de cáncer, incluyendo leucemia, glioma y cáncer de colon. En células de glioma, se ha demostrado que los efectos de TRAIL (ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral) inducen la apoptosis mediada por DISC. Específicamente, TRAIL funciona activando dos receptores de muerte, DR4 y DR5 ; estos se unen a FADD, que luego interactúa con la caspasa-8 para ensamblar el DISC. Las células tumorales muestran una sensibilidad variable a la apoptosis modulada por TRAIL, dependiendo de la presencia de las proteínas antiapoptóticas FLIP. [6] Además, los estudios en leucemia han indicado que el inhibidor de la histona desacetilasa LAQ824 aumenta la apoptosis al disminuir los niveles de expresión de los c-FLIP. [7] Como tal, estos inhibidores son objetivos prometedores para la terapia contra el cáncer.

Referencias

  1. ^ Kischkel, FC; Hellbardt, S; Behrmann, I; Germer, M; Pawlita, M; Krammer, PH; Peter, ME (15 de noviembre de 1995). "Las proteínas asociadas a APO-1 dependientes de citotoxicidad (Fas/CD95) forman un complejo de señalización inductor de muerte (DISC) con el receptor". The EMBO Journal . 14 (22): 5579–88. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb00245.x. PMC  394672 . PMID  8521815.
  2. ^ Kischkel, FC; Hellbardt, S; Behrmann, I; Germer, M; Pawlita, M; Krammer, PH; Peter, ME (15 de noviembre de 1995). "Las proteínas asociadas a APO-1 dependientes de citotoxicidad (Fas/CD95) forman un complejo de señalización inductor de muerte (DISC) con el receptor". The EMBO Journal . 14 (22): 5579–88. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb00245.x. PMC 394672 . PMID  8521815. 
  3. ^ Krueger, A; Schmitz, J; Baumann, S; Krammer, P; Kirchoff, S (8 de junio de 2001). "Variantes de empalme de proteínas inhibidoras de FLICE celulares inhiben diferentes pasos de la activación de la caspasa-8 en el complejo de señalización inductor de muerte CD95". Journal of Biological Chemistry . 276 (23): 20633–40. doi : 10.1074/jbc.M101780200 . PMID  11279218.
  4. ^ Medema, JP; Scaffidi, C; Kischkel, F; Shevencho, A; Mann, M; Krammer, P; Peter, ME (15 de mayo de 1997). "FLICE se activa por asociación con el complejo de señalización inductor de muerte CD95 (DISC)". The EMBO Journal . 16 (10): 2794–2804. doi :10.1093/emboj/16.10.2794. PMC 1169888 . PMID  9184224. 
  5. ^ Muzio, M; Chinnaiyan, A; Kischkel, F; O'Rourke, K; Shevchenko, A; Ni, J; Dixit, V (14 de junio de 1996). "FLICE, una nueva proteasa similar a ICE/CED-3 homóloga de FADD, se recluta en el complejo de señalización inductor de muerte CD95 (Fas/APO-1)". Cell . 85 (6): 817–27. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81266-0 . PMID  8681377.
  6. ^ Xiao, C; Yang, B; Asadi, N; Beguinot, F; Hao, C (25 de abril de 2002). "Complejo de señalización inductor de muerte inducido por ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral y su modulación por c-FLIP y PED/PEA-15 en células de glioma". The Journal of Biological Chemistry . 277 (28): 25020–25. doi : 10.1074/jbc.M202946200 . PMID  11976344.
  7. ^ Cuo, S; Sigua, C; Tao, J; Bali, P; George, P; Li, Y; Bhalla, K (1 de abril de 2004). "El cotratamiento con el inhibidor de la histona desacetilasa LAQ824 mejora la actividad del complejo de señalización inductor de muerte inducida por ligando relacionado con el factor de necrosis tumoral/Apo-2L y la apoptosis de las células de leucemia aguda humana". Cancer Research . 64 (7): 2580–9. doi :10.1158/0008-5472.can-03-2629. PMID  15059915.

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