El dimetilsulfóxido ( DMSO ) es un compuesto organosulfurado con la fórmula ( CH3 ) 2SO . Este líquido incoloro es el sulfóxido más utilizado comercialmente. Es un importante disolvente aprótico polar que disuelve compuestos polares y no polares y es miscible en una amplia gama de disolventes orgánicos, así como en agua. Tiene un punto de ebullición relativamente alto. El DMSO se metaboliza a compuestos que dejan un sabor parecido al ajo en la boca después de que el DMSO es absorbido por la piel. [5]
En términos de estructura química, la molécula tiene simetría C idealizada . Tiene una geometría molecular piramidal trigonal consistente con otros compuestos S(IV) de tres coordenadas, [6] con un par de electrones no enlazados en el átomo de azufre aproximadamente tetraédrico .
El dimetilsulfóxido fue sintetizado por primera vez en 1866 por el científico ruso Alexander Zaytsev , quien informó sus hallazgos en 1867. [7] Su uso moderno como disolvente industrial comenzó a través de la popularización por Thor Smedslund en la Stepan Chemical Company. [8] El dimetilsulfóxido se produce industrialmente a partir de sulfuro de dimetilo , un subproducto del proceso Kraft , por oxidación con oxígeno o dióxido de nitrógeno . [9]
El centro de azufre en el DMSO es nucleofílico hacia los electrófilos blandos y el oxígeno es nucleofílico hacia los electrófilos duros. Con yoduro de metilo forma yoduro de trimetilsulfoxonio , [(CH 3 ) 3 SO]I:
Esta sal se puede desprotonar con hidruro de sodio para formar el iluro de azufre :
Los grupos metilo del DMSO son débilmente ácidos, con un p K a = 35 . Por este motivo, se han estudiado las basicidades de muchos compuestos orgánicos débilmente básicos en este disolvente.
La desprotonación del DMSO requiere bases fuertes como la diisopropilamida de litio y el hidruro de sodio . La estabilización del carbanión resultante la proporciona el grupo S(O)R. El derivado de sodio del DMSO formado de esta manera se conoce como dimsil sodio . Es una base, por ejemplo, para la desprotonación de cetonas para formar enolatos de sodio , sales de fosfonio para formar reactivos de Wittig y sales de formamidinio para formar diaminocarbenos . También es un potente nucleófilo.
En la síntesis orgánica , el DMSO se utiliza como oxidante suave. [10] Forma la base de varias reacciones de oxidación selectiva basadas en sulfonio, incluidas la oxidación de Pfitzner-Moffatt , la oxidación de Corey-Kim y la oxidación de Swern . [11] La oxidación de Kornblum es conceptualmente similar. Todas ellas implican la formación de una especie intermedia de sulfonio (R 2 S + X donde X es un heteroátomo).
En relación con su capacidad para disolver muchas sales, el DMSO es un ligando común en la química de coordinación . [12] Un ejemplo ilustrativo es el complejo diclorotetrakis(dimetilsulfóxido)rutenio(II) (RuCl 2 (dmso) 4 ). En este complejo, tres ligandos DMSO están unidos al rutenio a través del azufre. El cuarto DMSO está unido a través del oxígeno. En general, el modo unido al oxígeno es más común.
En soluciones de tetracloruro de carbono, el DMSO funciona como una base de Lewis con una variedad de ácidos de Lewis, como I 2 , fenoles , cloruro de trimetilestaño , metaloporfirinas y el dímero Rh 2 Cl 2 (CO) 4 . Las propiedades del donante se analizan en el modelo ECW . La fuerza relativa del donante del DMSO hacia una serie de ácidos, en comparación con otras bases de Lewis, se puede ilustrar mediante gráficos CB . [13] [14]
El DMSO es un disolvente aprótico polar y es menos tóxico que otros miembros de esta clase, como la dimetilformamida , la dimetilacetamida , la N -metil-2-pirrolidona y la hexametilfosforamida (HMPA). El DMSO se utiliza con frecuencia como disolvente para reacciones químicas que involucran sales, en particular las reacciones de Finkelstein y otras sustituciones nucleofílicas . También se utiliza ampliamente como extractante en bioquímica y biología celular. [15] Debido a que el DMSO es solo débilmente ácido, tolera bases relativamente fuertes y, como tal, se ha utilizado ampliamente en el estudio de carbaniones . Se ha determinado un conjunto de valores de pKa no acuosos (acidez CH, OH, SH y NH) para miles de compuestos orgánicos en solución de DMSO. [16] [17]
Debido a su alto punto de ebullición, 189 °C (372 °F), el DMSO se evapora lentamente a presión atmosférica normal. Las muestras disueltas en DMSO no se pueden recuperar tan fácilmente en comparación con otros solventes, ya que es muy difícil eliminar todos los rastros de DMSO mediante evaporación rotatoria convencional . Una técnica para recuperar completamente las muestras es la eliminación del solvente orgánico por evaporación seguida de la adición de agua (para disolver el DMSO) y criodesecación para eliminar tanto el DMSO como el agua. Las reacciones realizadas en DMSO a menudo se diluyen con agua para precipitar o separar las fases de los productos. El punto de congelación relativamente alto del DMSO, 18,5 °C (65,3 °F), significa que a temperatura ambiente o justo por debajo de ella es un sólido, lo que puede limitar su utilidad en algunos procesos químicos (por ejemplo, cristalización con enfriamiento).
En su forma deuterada ( DMSO- d 6 ), es un disolvente útil para la espectroscopia de RMN , nuevamente debido a su capacidad para disolver una amplia gama de analitos, la simplicidad de su propio espectro y su idoneidad para estudios espectroscópicos de RMN de alta temperatura. Las desventajas del uso de DMSO- d 6 son su alta viscosidad, que amplía las señales, y su higroscopicidad , que conduce a una resonancia de H 2 O abrumadora en el espectro de RMN de 1 H. A menudo se mezcla con CDCl 3 o CD 2 Cl 2 para obtener viscosidades y puntos de fusión más bajos.
El DMSO se utiliza para disolver compuestos de prueba en programas de detección de fármacos in vitro [18] [19] y de diseño de fármacos [20] , incluidos programas de detección de alto rendimiento . [19] [20] Esto se debe a que puede disolver compuestos tanto polares como no polares , [18] [20] se puede utilizar para mantener soluciones madre de compuestos de prueba (importante cuando se trabaja con una gran biblioteca química ), [19] es fácilmente miscible con agua y medios de cultivo celular , y tiene un alto punto de ebullición (esto mejora la precisión de las concentraciones de compuestos de prueba al reducir la evaporación a temperatura ambiente). [18] Una limitación del DMSO es que puede afectar el crecimiento y la viabilidad de las líneas celulares , ya que las bajas concentraciones de DMSO a veces estimulan el crecimiento celular y las altas concentraciones de DMSO a veces inhiben o matan las células. [18]
El DMSO se utiliza como vehículo en estudios in vivo de compuestos de prueba. Por ejemplo, se ha empleado como codisolvente para ayudar a la absorción del glicósido de flavonol icariina en el gusano nematodo Caenorhabditis elegans . [21] Al igual que con su uso en estudios in vitro , el DMSO tiene algunas limitaciones en los modelos animales . [22] [23] Pueden producirse efectos pleiotrópicos y, si los grupos de control de DMSO no se planifican cuidadosamente, los efectos del disolvente pueden atribuirse falsamente al posible fármaco. [22] Por ejemplo, incluso una dosis muy baja de DMSO tiene un potente efecto protector contra la lesión hepática inducida por paracetamol (acetaminofén) en ratones. [23]
El DMSO se está utilizando cada vez más en los procesos de fabricación para producir dispositivos microelectrónicos. [24] Se utiliza ampliamente para eliminar la fotorresistencia en pantallas de "panel plano" TFT-LCD y aplicaciones de empaquetado avanzadas (como empaquetado a nivel de oblea / patrones de protuberancias de soldadura). El DMSO es un decapante de pintura eficaz , siendo más seguro que muchos de los otros, como el nitrometano y el diclorometano .
El DMSO se utiliza en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para inhibir las estructuras secundarias en la plantilla de ADN o los cebadores de ADN . Se añade a la mezcla de PCR antes de la reacción, donde interfiere con la autocomplementariedad del ADN, minimizando las reacciones de interferencia. [25]
El DMSO en una PCR es aplicable para plásmidos superenrollados (para relajarse antes de la amplificación) o plantillas de ADN con alto contenido de GC (para disminuir la termoestabilidad ). Por ejemplo, una concentración final del 10 % de DMSO en la mezcla de PCR con Phusion disminuye la temperatura de hibridación del cebador (es decir, la temperatura de fusión del cebador) entre 5,5 y 6,0 °C (9,9 y 10,8 °F). [26]
Es bien conocido como un inhibidor reversible del ciclo celular en la fase G1 de las células linfoides humanas. [27]
El DMSO también se puede utilizar como crioprotector , añadido a los medios celulares para reducir la formación de hielo y así evitar la muerte celular durante el proceso de congelación. [28] Aproximadamente el 10% se puede utilizar con un método de congelación lenta, y las células se pueden congelar a -80 °C (-112 °F) o almacenar en nitrógeno líquido de forma segura.
En el cultivo celular, el DMSO se utiliza para inducir la diferenciación de células de carcinoma embrionario P19 en cardiomiocitos y células del músculo esquelético .
El uso de DMSO en medicina data de alrededor de 1963, cuando un equipo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón , encabezado por Stanley Jacob , descubrió que podía penetrar la piel y otras membranas sin dañarlas y podía transportar otros compuestos a un sistema biológico. En medicina, el DMSO se utiliza predominantemente como analgésico tópico , vehículo para la aplicación tópica de productos farmacéuticos, como antiinflamatorio y antioxidante . [29] Debido a que el DMSO aumenta la tasa de absorción de algunos compuestos a través de los tejidos biológicos , incluida la piel , se utiliza en algunos sistemas de administración transdérmica de fármacos . Su efecto puede mejorarse con la adición de EDTA . Con frecuencia se combina con medicamentos antimicóticos, lo que les permite penetrar no solo la piel sino también las uñas de los pies y las manos. [30]
El DMSO se ha examinado para el tratamiento de numerosas afecciones y dolencias, pero la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado su uso solo para el alivio sintomático de pacientes con cistitis intersticial . [31] Un estudio de 1978 concluyó que el DMSO trajo un alivio significativo a la mayoría de los 213 pacientes con trastornos genitourinarios inflamatorios que se estudiaron. [32] Los autores recomendaron el DMSO para las afecciones inflamatorias genitourinarias no causadas por una infección o un tumor en las que los síntomas eran graves o los pacientes no respondían a la terapia convencional.
En radiología intervencionista , el DMSO se utiliza como disolvente del alcohol vinílico de etileno en el agente embólico líquido Onyx , que se utiliza en la embolización , la oclusión terapéutica de los vasos sanguíneos.
En criobiología, el DMSO se ha utilizado como crioprotector y sigue siendo un componente importante de las mezclas de vitrificación crioprotectoras utilizadas para preservar órganos, tejidos y suspensiones celulares. Sin él, hasta el 90% de las células congeladas se volverán inactivas. Es particularmente importante en la congelación y el almacenamiento a largo plazo de células madre embrionarias y células madre hematopoyéticas , que a menudo se congelan en una mezcla de 10% de DMSO, un medio de congelación y 30% de suero bovino fetal . En la congelación criogénica de líneas celulares heteroploides ( MDCK , VERO , etc.) se utiliza una mezcla de 10% de DMSO con 90% de EMEM (70% de EMEM + 30% de suero bovino fetal + mezcla de antibióticos). Como parte de un trasplante autólogo de médula ósea, el DMSO se vuelve a infundir junto con las propias células madre hematopoyéticas del paciente .
El DMSO se metaboliza por desproporción a sulfuro de dimetilo y sulfona de dimetilo . Se excreta por vía renal y pulmonar. Por lo tanto, un posible efecto secundario del DMSO es el aumento del sulfuro de dimetilo en sangre, que puede provocar un síntoma de halitosis de transmisión sanguínea .
El DMSO se comercializa como una medicina alternativa . Se dice que su popularidad como cura alternativa se debe a un documental de 60 Minutes de 1980 en el que aparecía uno de sus primeros defensores. [33] Sin embargo, el DMSO es un ingrediente de algunos productos que la FDA de los EE. UU. enumera como curas falsas para el cáncer [34] y la FDA ha tenido una batalla continua con los distribuidores. [33] Una de esos distribuidores es Mildred Miller, que promocionó el DMSO para una variedad de trastornos y, en consecuencia, fue condenada por fraude a Medicare . [33]
El uso de DMSO como tratamiento alternativo para el cáncer es de particular preocupación, ya que se ha demostrado que interfiere con una variedad de medicamentos de quimioterapia , incluidos cisplatino , carboplatino y oxaliplatino . [35] No hay evidencia suficiente para apoyar la hipótesis de que el DMSO tenga algún efecto, [36] y la mayoría de las fuentes coinciden en que su historial de efectos secundarios cuando se prueba justifica precaución al usarlo como suplemento dietético, para el cual se comercializa intensamente con la exención de responsabilidad habitual .
El DMSO se utiliza habitualmente en medicina veterinaria como linimento para caballos , solo o en combinación con otros ingredientes. En este último caso, a menudo, la función prevista del DMSO es la de disolvente, para transportar los demás ingredientes a través de la piel. También en caballos, el DMSO se utiliza por vía intravenosa, también solo o en combinación con otros fármacos. Se utiliza solo para el tratamiento del aumento de la presión intracraneal y/o el edema cerebral en caballos. [ cita requerida ]
El sabor a ajo percibido tras el contacto de la piel con DMSO puede deberse a la activación no olfativa de los receptores TRPA1 en los ganglios trigéminos . [37] A diferencia de los disulfuros de dimetilo y dialilo (que tienen olores parecidos al ajo), los mono y trisulfuros (que suelen tener olores desagradables) y compuestos de azufre olorosos similares, el DMSO químico puro es inodoro.
El DMSO es un disolvente no tóxico con una dosis letal media superior a la del etanol (DMSO: LD 50 , oral, rata, 14 500 mg/kg; [38] [39] etanol: LD 50 , oral, rata, 7060 mg/kg [40] ).
El DMSO puede provocar que contaminantes, toxinas y medicamentos se absorban a través de la piel, lo que puede causar efectos inesperados. Se cree que el DMSO aumenta los efectos de los anticoagulantes, esteroides, medicamentos para el corazón, sedantes y otros fármacos. En algunos casos, esto podría ser perjudicial o peligroso. [41]
Debido a que el DMSO penetra fácilmente en la piel , las sustancias disueltas en el DMSO pueden absorberse rápidamente. La selección de guantes es importante cuando se trabaja con DMSO. Se recomiendan guantes de caucho butílico , fluoroelastómero , neopreno o látex grueso (15 mil /0,4 mm ) . [42] Los guantes de nitrilo , que se usan muy comúnmente en los laboratorios químicos, pueden proteger del contacto breve, pero se ha descubierto que se degradan rápidamente con la exposición al DMSO. [43]
En Australia, está catalogado como medicamento de la Lista 4 (S4) y una empresa ha sido procesada por añadirlo a productos como conservante. [44]
Los primeros ensayos clínicos con DMSO se suspendieron debido a dudas sobre su seguridad, especialmente su capacidad para dañar los ojos. Los efectos secundarios más comunes incluyen dolores de cabeza y ardor y picazón al contacto con la piel. Se han reportado reacciones alérgicas fuertes. [ cita completa requerida ]
El 9 de septiembre de 1965, The Wall Street Journal informó que un fabricante de la sustancia química advirtió que la muerte de una mujer irlandesa después de someterse a un tratamiento con DMSO por un esguince de muñeca podría haberse debido al tratamiento, aunque no se realizó ninguna autopsia ni se estableció una relación causal. [45] La investigación clínica con DMSO se detuvo y no comenzó de nuevo hasta que la Academia Nacional de Ciencias (NAS) publicó los hallazgos a favor del DMSO en 1972. [46] En 1978, la FDA de EE. UU. aprobó el DMSO para tratar la cistitis intersticial . En 1980, el Congreso de EE. UU. celebró audiencias sobre las reclamaciones de que la FDA tardó en aprobar el DMSO para otros usos médicos. En 2007, la FDA de EE. UU. otorgó la designación de "vía rápida" a los estudios clínicos del uso de DMSO para reducir la hinchazón del tejido cerebral después de una lesión cerebral traumática . [46]
La exposición al DMSO en cerebros de ratones en desarrollo puede producir degeneración cerebral. Esta neurotoxicidad se pudo detectar en dosis tan bajas como 0,3 ml/kg, un nivel excedido en niños expuestos al DMSO durante el trasplante de médula ósea . [47]
El DMSO vertido en las alcantarillas puede causar problemas de olor en los efluentes municipales: las bacterias de las aguas residuales transforman el DMSO en condiciones hipóxicas (anóxicas) en sulfuro de dimetilo (DMS), que tiene un olor fuerte y desagradable, similar al del repollo podrido. [48] Sin embargo, el DMSO químicamente puro es inodoro debido a la falta de enlaces CSC ( sulfuro ) y CSH ( mercaptano ). La desodorización del DMSO se logra eliminando las impurezas olorosas que contiene. [49]
El dimetilsulfóxido puede producir una reacción explosiva cuando se expone a cloruros de acilo ; a baja temperatura, esta reacción produce el oxidante para la oxidación de Swern .
El DMSO puede descomponerse a una temperatura de ebullición de 189 °C a presión normal, lo que puede provocar una explosión. La descomposición está catalizada por ácidos y bases, por lo que puede ser relevante a temperaturas incluso más bajas. También se produce una reacción fuerte o explosiva en combinación con compuestos halógenos, nitruros metálicos, percloratos metálicos, hidruro de sodio, ácido peryódico y agentes fluorantes. [50]
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