El antígeno leucocitario humano (HLA) B27 (subtipos B*2701-2759) [1] es una molécula de superficie de clase I codificada por el locus B en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en el cromosoma 6 y presenta péptidos antigénicos (derivados de genes propios y no -antígenos propios) a las células T. HLA-B27 está fuertemente asociado con la espondilitis anquilosante y otras enfermedades inflamatorias asociadas, como la artritis psoriásica , la enfermedad inflamatoria intestinal y la artritis reactiva .
La prevalencia de HLA-B27 varía notablemente en la población mundial. Por ejemplo, alrededor del 8% de los caucásicos , el 4% de los norteafricanos , del 2 al 9% de los chinos y del 0,1 al 0,5% de las personas de ascendencia japonesa poseen el gen que codifica este antígeno. [1] Entre los samis del norte de Escandinavia ( Sápmi ), el 24% de las personas son HLA-B27 positivas, mientras que el 1,8% tiene espondilitis anquilosante asociada, [2] en comparación con el 14-16% de los escandinavos del norte en general. [3] [4] En Finlandia, se estima que el 14% de la población tiene HLA-B27 positivo, mientras que más del 95% de los pacientes con espondilitis anquilosante y aproximadamente el 70-80% de los pacientes con enfermedad de Reiter o artritis reactiva tienen la enfermedad genética. marcador. [5]
La relación entre HLA-B27 y muchas enfermedades aún no se ha dilucidado por completo. Aunque HLA-B27 se asocia con una amplia gama de patologías , no parece ser el único mediador en el desarrollo de la enfermedad. El noventa por ciento de las personas con espondilitis anquilosante (EA) tienen HLA-B27 positivo, aunque sólo una pequeña fracción de las personas con HLA-B27 desarrollarán AS. Las personas con HLA-B27 positivo tienen más probabilidades de experimentar EA de aparición temprana que las personas con HLA-B27 negativo. [6] La investigación está descubriendo otros genes que predisponen a la EA y enfermedades asociadas, y existen posibles factores ambientales que pueden desempeñar un papel en personas susceptibles. [1] [7]
HLA-B27 está implicado en otros tipos de espondiloartropatía seronegativa , como artritis reactiva , uveítis anterior aguda , iritis , artritis psoriásica , enfermedad de Crohn y espondiloartritis asociada a colitis ulcerosa . La asociación compartida con HLA-B27 conduce a una mayor agrupación de estas enfermedades. [8] [9] Los antígenos HLA se han estudiado en relación con el autismo . [10]
HLA-B27 es el alelo HLA-B más investigado debido a su alta relación con las espondiloartropatías. Aunque no está claro cómo el HLA-B27 promueve la enfermedad, existen teorías que pueden dividirse entre categorías dependientes de antígeno e independientes de antígeno. [11]
Estas teorías consideran una combinación específica de la secuencia peptídica del antígeno y el surco de unión (bolsillo B) de HLA-B27 (que tendrá propiedades diferentes a las de los otros alelos HLA-B). La hipótesis del péptido artritogénico sugiere que HLA-B27 tiene una capacidad única para unirse a antígenos de un microorganismo que desencadena una respuesta de células T CD8 que reacciona de forma cruzada con un par HLA-B27/autopéptido. HLA-B27 puede unirse a péptidos en la superficie celular. [12] La hipótesis del mimetismo molecular es similar, aunque sugiere que la reactividad cruzada entre algunos antígenos bacterianos y el autopéptido puede romper la tolerancia y conducir a la autoinmunidad. [11]
Las teorías independientes del antígeno se refieren a las propiedades bioquímicas del HLA-B27. La hipótesis del plegamiento incorrecto sugiere que el plegamiento lento durante el plegamiento de la estructura terciaria de HLA-B27 y la asociación con la microglobulina β2 hace que la proteína se plegue incorrectamente, iniciando la respuesta de proteína desplegada (UPR), una respuesta de estrés proinflamatoria del retículo endoplásmico (RE). Aunque este mecanismo se ha demostrado in vitro y en animales, hay poca evidencia de su aparición en la espondiloartritis humana. [12] La hipótesis de la formación del homodímero de cadena pesada HLA-B27 sugiere que las cadenas pesadas B27 tienden a dimerizarse y acumularse en el RE, iniciando la UPR. [11] Las cadenas pesadas y los dímeros de B27 de la superficie celular pueden unirse a receptores inmunitarios reguladores, como los miembros de la familia de receptores similares a inmunoglobulinas de células asesinas, promoviendo la supervivencia y diferenciación de los leucocitos proinflamatorios en las enfermedades.
Otra teoría errónea publicada en 2004 propone que las cadenas pesadas libres de microglobulina β2 de HLA-B27 experimentan un cambio conformacional fácil en el que el extremo C-terminal del dominio dos, que consiste en una hélice larga, queda sujeto a una transición hélice-espira que involucra residuos. 169-181 de la cadena pesada, debido a la libertad conformacional que experimenta recientemente el dominio tres de la cadena pesada cuando ya no hay ninguna cadena ligera unida, y debido a la consiguiente rotación alrededor de los ángulos diédricos de la columna vertebral de los residuos 167/168. [13] Se cree que la transición conformacional propuesta permite que la región enrollada recién generada (que incorpora residuos 'RRYLENGKETLQR' que también se ha encontrado que está unida naturalmente a HLA-B27 como un péptido de 9 unidades) se una al péptido- hendidura de unión de la misma cadena polipeptídica (en un acto de autoexhibición) o a la hendidura de otra cadena polipeptídica (en un acto de exhibición cruzada). Se propone que la visualización cruzada conduzca a la formación de agregados grandes, solubles, de alto peso molecular (HMW), resistentes a la degradación y de larga supervivencia de la cadena pesada HLA-B27. Junto con cualquier homodímero formado por visualización cruzada o por un mecanismo de homodimerización unido por disulfuro, se propone que dichos agregados de HMW sobrevivan en la superficie celular sin sufrir una degradación rápida y estimulen una respuesta inmune. Tres características previamente observadas de HLA-B27, que lo distinguen de otras cadenas pesadas, subyacen a la hipótesis: (1) Se ha descubierto que HLA-B27 está unido a péptidos de más de 9 meros, lo que sugiere que la hendidura puede acomodar un polipéptido más largo. cadena; (2) Se ha descubierto que HLA-B27 contiene una secuencia que también se ha descubierto que está unida a HLA-B27, como un péptido independiente; y (3) se han observado cadenas pesadas de HLA-B27 que carecen de microglobulina β2 en las superficies celulares. [ cita necesaria ]
Aproximadamente 1 de cada 500 personas infectadas con VIH puede permanecer libre de síntomas durante muchos años sin medicación, un grupo conocido como no progresores a largo plazo . [14] La presencia de HLA-B27, así como de HLA-B5701 , es significativamente común entre este grupo. [15]