El azodicarboxilato de dietilo , abreviado convencionalmente como DEAD y a veces como DEADCAT , [6] [7] es un compuesto orgánico con la fórmula estructural CH 3 CH 2 −O−C(=O)−N=N−C(=O)−O−CH 2 CH 3 . Su estructura molecular consiste en un grupo funcional azo central , RN=NR, flanqueado por dos grupos éster etílico . Este líquido de color rojo anaranjado es un reactivo valioso pero también bastante peligroso y explota al calentarse. Por lo tanto, el envío comercial de azodicarboxilato de dietilo puro está prohibido en los Estados Unidos y se lleva a cabo en solución o en partículas de poliestireno .
DEAD es un azadienófilo y un agente deshidrogenante eficiente, que convierte alcoholes en aldehídos , tioles en disulfuros y grupos hidrazo en grupos azo ; también es un buen aceptor de electrones. Si bien DEAD se utiliza en numerosas reacciones químicas, se conoce principalmente como un componente clave de la reacción de Mitsunobu , una estrategia común para la preparación de una amina, azida, éter, tioéter o éster a partir del alcohol correspondiente. [8] Se utiliza en la síntesis de varios productos naturales y farmacéuticos como zidovudina , un fármaco contra el SIDA ; FdUMP , un potente agente antitumoral; y procarbazina , un fármaco de quimioterapia.
DEAD es un líquido rojo anaranjado que se vuelve amarillo o incoloro tras la dilución o una reacción química. Este cambio de color se utiliza convencionalmente para el control visual de la síntesis. DEAD se disuelve en los disolventes orgánicos más comunes, como tolueno, cloroformo , etanol , [9] tetrahidrofurano y diclorometano [3] [10] pero tiene una baja solubilidad en agua o tetracloruro de carbono ; la solubilidad en agua es mayor para el compuesto azo relacionado azodicarboxilato de dimetilo . [4]
DEAD es un fuerte aceptor de electrones y oxida fácilmente una solución de yoduro de sodio en ácido acético glacial . También reacciona vigorosamente con hidrato de hidrazina produciendo dietilhidrazodicarboxilato y liberando nitrógeno. Los cálculos del método de combinación lineal de orbitales atómicos y orbitales moleculares (LCAO-MO) sugieren que la molécula de DEAD es inusual por tener un orbital de enlace vacante alto y, por lo tanto, tiende a retirar átomos de hidrógeno de varios donantes de hidrógeno. La eliminación fotoasistida de hidrógeno por DEAD se demostró para el alcohol isopropílico , lo que resultó en pinacol y tetrazanetetracarboxilato de tetraetilo, y para el acetaldehído produciendo diacetilo y dietilhidrazodicarboxilato. De manera similar, la reacción de DEAD con etanol y ciclohexanol abstrae hidrógeno produciendo acetaldehído y ciclohexanona . Esas reacciones también se realizan sin luz, aunque con rendimientos mucho menores. [9] Por lo tanto, en general, DEAD es un agente azadienófilo y deshidrogenante, que convierte alcoholes en aldehídos , tioles en disulfuros y grupos hidrazo en grupos azo . [11] También experimenta reacciones pericíclicas con alquenos y dienos a través de mecanismos eno y Diels-Alder . [12]
Aunque está disponible comercialmente, el azodicarboxilato de dietilo se puede preparar fresco en el laboratorio, especialmente si se requiere en forma pura, no diluida. Una síntesis de dos pasos comienza a partir de hidrazina , primero por alquilación con cloroformiato de etilo , seguida por el tratamiento del hidrazodicarboxilato de dietilo resultante con cloro (burbujeando a través de la solución), ácido hipocloroso , ácido nítrico concentrado o ácido nítrico fumante rojo . La reacción se lleva a cabo en un baño de hielo y los reactivos se agregan gota a gota para que la temperatura no supere los 20 °C. El hidrazodicarboxilato de dietilo es un sólido con una temperatura de fusión de 131–133 °C que se recoge como residuo; es significativamente más estable al calentamiento que el DEAD y se seca convencionalmente a una temperatura de aproximadamente 80 °C. [4] [13]
DEAD es un reactivo de la reacción de Mitsunobu, en la que forma un aducto con fosfinas (normalmente trifenilfosfina ) y ayuda a la síntesis de ésteres, éteres, aminas y tioéteres a partir de alcoholes. Las reacciones normalmente dan lugar a la inversión de la simetría molecular.
DEAD fue utilizado en el artículo original de 1967 por Oyo Mitsunobu, [14] y su revisión de 1981 sobre el uso de azodicarboxilato de dietilo es un artículo de química muy citado. [15] [16] La reacción de Mitsunobu tiene varias aplicaciones en la síntesis de productos naturales y farmacéuticos.
En la reacción anterior, que es asistida por DEAD o DIAD (azodicarboxilato de diisopropilo), la timidina 1 se transforma en el derivado 2. Este último se convierte fácilmente en zidovudina 4 (también conocida como azidotimidina o AZT), un importante fármaco antiviral, utilizado entre otros en el tratamiento del SIDA . [17] [18] [19] Otro ejemplo de aplicación farmacéutica de la reacción de Mitsunobu asistida por DEAD es la síntesis del derivado bis[(pivaloiloxi)metil [PIVz] de 2'-desoxi-5-fluorouridina 5'-monofosfato (FdUMP), que es un potente agente antitumoral. [20]
El grupo azo en DEAD es un aceptor de Michael . En presencia de un catalizador de cobre (II), DEAD ayuda a la conversión de β-cetoésteres en los derivados de hidrazina correspondientes. [21]
La sustitución de ésteres de ácido borónico se produce de manera similar: [22]
DEAD es un componente eficiente en las reacciones de Diels-Alder y en la química click , por ejemplo en la síntesis de biciclo[2.1.0]pentano, que se origina en Otto Diels . [23] También se ha utilizado para generar aductos de aza- Baylis-Hillman con acrilatos. [24]
DEAD se puede utilizar para la síntesis de compuestos heterocíclicos . Así, los derivados de pirazolina se convierten por condensación en cetonas α,β-insaturadas : [25]
Otra aplicación es el uso de DEAD como enófilo en reacciones eno:
DEAD es tóxico, sensible a los golpes y a la luz; puede explotar violentamente cuando su forma no diluida se calienta por encima de los 100 °C. [2] [3] [26] El envío por aire de azodicarboxilato de dietilo puro está prohibido en los Estados Unidos y se lleva a cabo en solución, típicamente alrededor del 40% de DEAD en tolueno. [27] Alternativamente, DEAD se transporta y almacena en partículas de poliestireno de malla 100-300 a una concentración de aproximadamente 1 mmol / g. [3] El valor límite umbral promedio ponderado en el tiempo para la exposición a DEAD durante una semana laboral típica de 40 horas es de 50 partes por millón; es decir, DEAD es la mitad de tóxico que, por ejemplo, el monóxido de carbono . [28] Los riesgos de seguridad han dado como resultado una rápida disminución del uso de DEAD y su reemplazo con DIAD y otros compuestos similares.