El dimetilfumarato ( DMF ) es el éster metílico del ácido fumárico y recibe su nombre de la planta de humo de tierra ( Fumaria officinalis ). [8] El dimetilfumarato combinado con otros tres ésteres de ácido fumárico (FAE) solo está autorizado en Alemania como terapia oral para la psoriasis (nombre comercial Fumaderm ). [9] Desde 2013, ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) como una opción de tratamiento para adultos con esclerosis múltiple recurrente (nombre comercial Tecfidera ). [4] En 2017, una formulación oral de dimetilfumarato (nombre comercial Skilarence) fue aprobada para uso médico en la Unión Europea como tratamiento para la psoriasis en placas de moderada a grave. [6] [10] Se cree que el dimetilfumarato tiene propiedades inmunomoduladoras sin causar inmunosupresión significativa . [11]
El dimetilfumarato también se ha utilizado como biocida en muebles o zapatos para evitar la aparición de moho durante el almacenamiento o el transporte en climas húmedos. Sin embargo, debido a casos de reacciones alérgicas tras el contacto con la piel, ya no se autoriza la fabricación (desde 1998) ni la importación (desde 2009) de productos de consumo que contienen dimetilfumarato en la Unión Europea . [12] El dimetilfumarato está disponible como medicamento genérico . [13] [7]
En Alemania, el dimetilfumarato se comercializa para el tratamiento de la psoriasis y está disponible como una formulación oral mezclada con compuestos relacionados (Fumaderm); [9] en el Reino Unido, está disponible como una formulación oral pura (Skilarence). [2] También está disponible en los EE. UU. como una formulación oral (Tecfidera) para tratar a adultos con esclerosis múltiple recurrente. [4]
Una revisión sistemática Cochrane de 2015 encontró evidencia de calidad moderada de una reducción en la cantidad de personas con EM recurrente-remitente que tuvieron recaídas durante un período de tratamiento de dos años con dimetilfumarato versus placebo, así como evidencia de baja calidad de una reducción en el empeoramiento de la discapacidad y una necesidad general de estudios de mayor calidad con un seguimiento más prolongado. [14]
El primer uso médico del ácido fumárico fue descrito en 1959 por Walter Schweckendiek, un químico alemán, [15] y era una formulación tópica para la psoriasis. La empresa suiza Fumapharm finalmente lanzó al mercado en Alemania en 1994 Fumaderm, una formulación oral de dimetilfumarato (junto con algunos monoésteres) para la psoriasis. [16] [17] [18]
Basándose en la eficacia y seguridad de esta formulación, y en la evidencia de que el dimetilfumarato era el principal componente activo, Almirall desarrolló una formulación oral de dimetilfumarato. [19] Esta formulación oral, bajo la marca Skilarence, fue aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en junio de 2017, para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos. [6] [2]
La investigación clínica inicial sobre el uso de dimetilfumarato para el tratamiento de la esclerosis múltiple fue realizada por Fumapharm en colaboración con Biogen Idec ; Fumapharm fue posteriormente adquirida por Biogen Idec en 2006. [16] [20] Aditech Pharma en Suecia también había estado investigando formulaciones orales de dimetilfumarato para la EM y en 2010, la empresa danesa Forward Pharma adquirió las patentes de Aditech. [20]
Biogen continuó desarrollando su formulación oral de dimetilfumarato de Fumapharm bajo el nombre clave BG-12; fue aprobado, bajo el nombre comercial Tecfidera, para el tratamiento de adultos con formas recurrentes de EM en marzo de 2013. [21] Biogen fijó el precio del fármaco en 54.000 dólares al año en los EE. UU. [16] Fue aprobado en Europa en 2014. [3] En el Reino Unido, NICE emitió una guía recomendando el fármaco como rentable, pero solo para pacientes que no tienen esclerosis múltiple recurrente-remitente grave altamente activa o de rápida evolución y solo si Biogen aceptaba proporcionarlo con un descuento. [22]
Forward y Biogen iniciaron litigios de patentes en muchas jurisdicciones; en 2017, las empresas resolvieron el litigio y Biogen pagó a Forward 1.250 millones de dólares, con un potencial de hasta el 10 % en regalías dependiendo de lo que sucediera con las patentes en varias jurisdicciones. [20]
En junio de 2020, en un caso entre Biogen y Mylan , el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos en Virginia Occidental declaró inválida la denominada patente "514" de Biogen que protegía a Tecfidera de la competencia de genéricos. El fallo otorgó a Mylan el derecho a lanzar su propia versión de Tecfidera. [23] [24] [25]
El dimetilfumarato se metaboliza a monometilfumarato (MMF) antes de entrar en distribución sistémica. [4] [26] Se ha descrito al dimetilfumarato como un profármaco . [27]
El dimetilfumarato es un precursor del monometilfumarato . Se han desarrollado otros profármacos que se metabolizan en monometilfumarato para tratar la esclerosis múltiple remitente-recurrente, incluido el diroximelfumarato , que fue aprobado por la FDA en octubre de 2019. [28] [29] [30]
El mecanismo de acción preciso del dimetilfumarato no está claro. El dimetilfumarato y el monometilfumarato pueden activar la vía del factor de transcripción 2 relacionado con el factor nuclear derivado de la eritroide 2 ( Nrf2 ) y el monometilfumarato se ha identificado como un agonista del receptor de ácido nicotínico in vitro. [4] Sin embargo, en ratones que carecen de expresión de Nrf2, el dimetilfumarato aún puede modular el sistema inmunológico, lo que indica que Nrf2 no es necesario para su acción inmunomoduladora. [31] En el caso de la psoriasis, se cree que el mecanismo de acción se debe a la interacción del monometilfumarato y el glutatión reducido intracelular de las células directamente implicadas en la patogénesis de la psoriasis. La interacción con el glutatión conduce a la inhibición de la translocación nuclear y la actividad transcripcional del factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de las células B activadas (NF-κB). [26]
Se ha demostrado que el dimetilfumarato y el monometilfumarato reducen la expresión del micro-ARN-21, que es esencial para la producción de células patógenas en la esclerosis múltiple y la psoriasis. Esto se puede lograr porque el dimetilfumarato y el monometilfumarato, como metabolitos permeables a las células, pueden regular epigenéticamente la expresión del micro-ARN-21 a través de la interacción metabólica-epigenética en las células inmunes en desarrollo. [32]
Se considera que la actividad principal del dimetilfumarato y del monometilfumarato es inmunomoduladora, lo que da lugar a un cambio en las células T colaboradoras (Th) del perfil Th1 y Th17 al fenotipo Th2. La producción de citocinas inflamatorias se reduce por la inducción de eventos proapoptóticos, la inhibición de la proliferación de queratinocitos, la expresión reducida de moléculas de adhesión y la disminución del infiltrado inflamatorio dentro de las placas psoriásicas. [26]
La principal vía de eliminación es la exhalación de CO 2 , con pequeñas cantidades excretadas a través de la orina o las heces. [26]
No hay evidencia de interacción del dimetilfumarato con el citocromo P450 y los transportadores de eflujo y captación más comunes, y por lo tanto no se esperan interacciones con medicamentos metabolizados o transportados por estos sistemas. [26]
Existen varios métodos para la síntesis de laboratorio de fumarato de dimetilo, y se han reportado métodos que incluyen la isomerización de alquenos de maleato de dimetilo , [33] [34] [35] y la esterificación de Fischer del ácido fumárico . [33]
El fumarato de dimetilo es un compuesto antiguo utilizado en la química industrial y se puede comprar por toneladas; a partir de 2012, se podía comprar por entre 1 y 50 dólares por tonelada métrica, con una compra mínima de dos toneladas. [36] [16]
El compuesto sufre electrohidrodimerización. [37]
En el tratamiento de la psoriasis, los eventos adversos más comunes son eventos gastrointestinales, rubor y linfopenia, que suelen ser leves. Otros eventos adversos incluyen leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y síndrome de Fanconi , que se consideran raros. La LMP es probablemente causada por una combinación de factores. Una infección previa con el virus John-Cunningham (JCV) se considera un prerrequisito para el desarrollo de LMP. En una revisión de LMP, todos los casos confirmados fueron de pacientes expuestos a períodos de linfopenia variable. [38]
En el caso de la esclerosis múltiple, los efectos adversos incluyen sofocos y eventos gastrointestinales, como diarrea, náuseas y dolor abdominal superior. [14] La etiqueta del medicamento incluye advertencias sobre el riesgo de anafilaxia y angioedema, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), linfopenia y daño hepático . [4] [39]
No existe información sobre cómo afecta el dimetilfumarato al feto durante el embarazo; en pruebas con animales se observó daño fetal en dosis clínicamente relevantes. [4]
Se han dado casos de dermatitis de contacto grave que probablemente estaban relacionados con una alergia de contacto al dimetilfumarato en sofás y sillas recién adquiridos. Se ha descubierto que el dimetilfumarato es un sensibilizador alérgico en concentraciones muy bajas, que produce eczema por alergia de contacto que es difícil de tratar. Concentraciones tan bajas como 1 ppm (partes por millón) pueden producir reacciones alérgicas en los casos más graves. [40] Solo hay un puñado de sensibilizadores igualmente potentes. [41]
El riesgo de sensibilización fue llevado a la atención pública por el incidente de la "silla venenosa", donde el fabricante chino Linkwise produjo sofás de dos plazas con bolsitas de dimetilfumarato en su interior para inhibir el moho mientras estaban almacenados o transportados. [42] En Finlandia, donde se vendieron las sillas entre 2006 y 2007, 60 usuarios sufrieron erupciones cutáneas graves. [41] La causa fue identificada como una reacción alérgica inducida por dimetilfumarato por Tapio Rantanen de Finlandia y su artículo original se convirtió en la historia de portada en la edición de julio de 2008 del British Journal of Dermatology . [40] En el Reino Unido, los sofás vendidos por Argos , Land of Leather y Walmsley Furnishing que contenían la sustancia química causaron más de cien lesiones. [41] Argos retiró los sofás de las tiendas y se puso en contacto con los compradores para recoger los que se habían vendido; Land of Leather retiró los sofás sin notificar a los compradores y Walmsley dijo que habían retirado las bolsitas de los sofás que vendieron después de que saliera a la luz el peligro. [43] [44] El peligro salió a la luz pública en 2008 cuando el programa BBC Watchdog alertó a los consumidores sobre los sofás. [43] [45]
En la Unión Europea, el uso de dimetilfumarato en la fabricación de productos de consumo está prohibido desde 1998, y en 2009 también se prohibió la importación de productos de consumo que contuvieran dimetilfumarato. [12] La Decisión 2009/251 de la Comisión Europea, de 17 de marzo de 2009, exigía a los Estados miembros que garantizaran que los productos de consumo que contuvieran dimetilfumarato no se comercializaran ni se pusieran a disposición en el mercado a partir del 1 de mayo de 2009. Esta Decisión prohibía definitivamente la comercialización de productos de consumo que contuvieran dimetilfumarato en la Unión Europea. [46] La prohibición del dimetilfumarato establecida en la Decisión 2009/251 establece una concentración máxima de dimetilfumarato en los productos de 0,1 ppm. La Decisión dictaba que los productos de consumo que contuvieran más de 0,1 ppm de dimetilfumarato debían retirarse del mercado y retirarse de los consumidores. [ cita requerida ]
En 2021, se evaluó el dimetilfumarato como tratamiento para la COVID-19 como parte del ensayo RECOVERY en el Reino Unido. [47] Los resultados del ensayo determinaron que el dimetilfumarato no mejoró significativamente los resultados clínicos en pacientes hospitalizados con COVID-19. [48]
