Los bifosfonatos son una clase de medicamentos que previenen la pérdida de densidad ósea , utilizados para tratar la osteoporosis y enfermedades similares. Son los medicamentos más comúnmente recetados para tratar la osteoporosis. [1] Se llaman bifosfonatos porque tienen dos fosfonatos ( PO(OH)
2) grupos. Por eso también se les llama difosfonatos ( bis- o dif- + fosfonato ).
La evidencia muestra que reducen el riesgo de fractura en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. [2] [3] [4] [5] [6]
El tejido óseo sufre una remodelación constante y se mantiene en equilibrio ( homeostasis ) gracias a los osteoblastos que crean hueso y a los osteoclastos que destruyen el hueso. Los bisfosfonatos inhiben la digestión del hueso al alentar a los osteoclastos a sufrir apoptosis o muerte celular, lo que ralentiza la pérdida ósea. [7]
Los usos de los bifosfonatos incluyen la prevención y el tratamiento de la osteoporosis, la enfermedad ósea de Paget , las metástasis óseas (con o sin hipercalcemia ), el mieloma múltiple , el hiperparatiroidismo primario , la osteogénesis imperfecta , la displasia fibrosa y otras afecciones que presentan fragilidad ósea.
Los bifosfonatos se usan para tratar la osteoporosis, la osteítis deformante (enfermedad ósea de Paget), las metástasis óseas (con o sin hipercalcemia), el mieloma múltiple y otras afecciones que involucran huesos frágiles y quebradizos.
En la osteoporosis y la enfermedad de Paget, los bifosfonatos de primera línea más populares son el alendronato y el risedronato . Si estos no son efectivos o si la persona desarrolla problemas del tracto digestivo, se puede usar pamidronato intravenoso. El ranelato de estroncio o la teriparatida se utilizan para la enfermedad refractaria. El uso de ranelato de estroncio está restringido debido al mayor riesgo de tromboembolismo venoso , embolismo pulmonar y trastornos cardiovasculares graves, incluido el infarto de miocardio . [8] En mujeres posmenopáusicas, ocasionalmente se administra el modulador selectivo del receptor de estrógeno raloxifeno en lugar de bifosfonatos. Los bifosfonatos son beneficiosos para reducir el riesgo de fractura vertebral en la osteoporosis inducida por esteroides . [9]
Los bifosfonatos se recomiendan como tratamiento de primera línea para la osteoporosis posmenopáusica. [5] [10] [11] [12]
El tratamiento a largo plazo con bifosfonatos produce efectos antifracturas y de densidad mineral ósea que persisten durante 3 a 5 años después de 3 a 5 años iniciales de tratamiento. [2] El bifosfonato alendronato reduce el riesgo de fracturas de cadera, vertebrales y de muñeca entre un 35% y un 39%; El zoledronato reduce el riesgo de fracturas de cadera en un 38% y de fracturas vertebrales en un 62%. [3] [4] También se ha demostrado que el risedronato reduce el riesgo de fracturas de cadera. [5] [6]
Después de cinco años de medicación por vía oral o tres años de medicación intravenosa entre las personas de bajo riesgo, se puede suspender el tratamiento con bifosfonatos. [13] En aquellos con mayor riesgo se pueden utilizar diez años de medicación por vía oral o seis años de tratamiento intravenoso. [13]
Los bisfosfonatos reducen el riesgo de fracturas y dolor óseo [14] en personas con cáncer de mama, [15] de pulmón, [16] y otros cánceres metastásicos, así como en personas con mieloma múltiple. [17] En el cáncer de mama existen pruebas contradictorias sobre si los bifosfonatos mejoran la supervivencia. [15] [18] [19] [20] Una revisión Cochrane de 2017 encontró que para las personas con cáncer de mama temprano, el tratamiento con bifosfonatos puede reducir el riesgo de que el cáncer se propague a los huesos de la persona; sin embargo, para las personas que tenían cáncer de mama avanzado. El tratamiento no pareció reducir el riesgo de que el cáncer se extendiera al hueso. [15] Los efectos secundarios asociados con el tratamiento con bifosfonatos para personas con cáncer de mama son leves y poco frecuentes. [15]
Los bifosfonatos también pueden reducir la mortalidad en personas con mieloma múltiple y cáncer de próstata. [20]
La evidencia sugiere que el uso de bifosfonatos sería útil en el tratamiento del síndrome de dolor regional complejo , un problema neuroinmune con puntuaciones altas de MPQ, baja eficacia del tratamiento y síntomas que pueden incluir osteoporosis regional. En 2009, los bifosfonatos estaban "entre la única clase de medicamentos que ha sobrevivido a estudios controlados con placebo que muestran una mejora estadísticamente significativa (en el SDRC) con la terapia". [21]
Los bifosfonatos se han utilizado para reducir las tasas de fracturas en niños con la enfermedad de osteogénesis imperfecta [22] y para tratar la otosclerosis [23] minimizando la pérdida ósea.
Otros bifosfonatos, incluido el medronato (R 1 =H, R 2 =H) y el oxidronato (R 1 =H, R 2 =OH), se mezclan con tecnecio radiactivo y se inyectan, como una forma de obtener imágenes del hueso y detectar enfermedades óseas.
Los bifosfonatos orales pueden causar malestar estomacal e inflamación y erosiones del esófago , que es el principal problema de las preparaciones orales que contienen N [ se necesita más explicación ] , es decir, las que contienen cadenas no ramificadas "normales". Esto se puede prevenir permaneciendo sentado en posición vertical durante 30 a 60 minutos después de tomar el medicamento. Los bifosfonatos intravenosos pueden provocar fiebre y síntomas similares a los de la gripe después de la primera infusión, lo que se cree que ocurre debido a su potencial para activar las células T γδ humanas .
Los bifosfonatos, cuando se administran por vía intravenosa para el tratamiento del cáncer, se han asociado con la osteonecrosis de la mandíbula (ONM), afectándose la mandíbula con el doble de frecuencia que el maxilar y la mayoría de los casos ocurren después de la administración intravenosa de dosis altas utilizadas para algunos pacientes con cáncer. Alrededor del 60% de los casos están precedidos por un procedimiento quirúrgico dental (que involucra el hueso), y se ha sugerido que el tratamiento con bisfosfonatos debe posponerse hasta después de cualquier trabajo dental para eliminar posibles sitios de infección (de lo contrario, puede estar indicado el uso de antibióticos). antes de cualquier cirugía). [24]
Se han informado varios casos de dolor intenso en huesos, articulaciones o musculoesquelético, lo que provocó cambios en las etiquetas. [25]
Algunos estudios han identificado el uso de bifosfonatos como un factor de riesgo de fibrilación auricular (FA), aunque el metanálisis de ellos encuentra informes contradictorios. En 2008 [actualizar], la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. no recomendó ninguna modificación en la prescripción de bifosfonatos por motivos de FA. [26] Metanálisis más recientes han encontrado fuertes correlaciones entre el uso de bifosfonatos y el desarrollo de FA, especialmente cuando se administran por vía intravenosa, [27] pero que un riesgo significativamente mayor de FA que requirió hospitalización no tuvo un mayor riesgo de accidente cerebrovascular o enfermedad cardiovascular. mortalidad. [28]
En estudios grandes, las mujeres que toman bifosfonatos para la osteoporosis han tenido fracturas inusuales ("fracturas por bifosfonatos") en el fémur (hueso del muslo) en la diáfisis o región subtrocantérica ) del hueso, en lugar de en el cuello femoral, que es el sitio más común de fractura. Sin embargo, estas fracturas son raras (12 de cada 14 195 mujeres) en comparación con las fracturas de cadera comunes (272 de 14 195 mujeres), y la reducción general de las fracturas de cadera causadas por los bifosfonatos es mayor que el aumento de las fracturas diafisarias inusuales. [29] [ fuente obsoleta ] Existe la preocupación de que el uso prolongado de bifosfonatos pueda provocar una supresión excesiva del recambio óseo . Se plantea la hipótesis de que las microfisuras en el hueso no pueden sanar y eventualmente se unen y propagan, lo que resulta en fracturas atípicas. Estas fracturas tienden a sanar mal y a menudo requieren algún tipo de estimulación ósea, por ejemplo, un injerto óseo como procedimiento secundario. Esta complicación no es común y el beneficio de la reducción general de la fractura aún se mantiene. [29] [30] [ fuente no primaria necesaria ] En los casos en los que existe la preocupación de que se produzcan este tipo de fracturas, la teriparatida es potencialmente una buena alternativa porque no causa tanto daño como el bifosfonato al suprimir el recambio óseo. [31]
Tres metanálisis han evaluado si el uso de bifosfonatos se asocia con un mayor riesgo de cáncer de esófago. Dos estudios concluyeron que no había evidencia de un mayor riesgo. [32] [33] [34]
Todos los bifosfonatos comparten una "columna vertebral" común de fósforo-carbono-fósforo:
Los dos PO
3Los grupos ( fosfonato ) unidos covalentemente al carbono determinan tanto el nombre " bisfosfonato " como la función de los fármacos. Bis se refiere al hecho de que existen dos de esos grupos en la molécula.
La cadena lateral larga (R 2 en el diagrama) determina las propiedades químicas, el modo de acción y la potencia de los bifosfonatos. La cadena lateral corta (R 1 ), a menudo denominada "gancho", influye principalmente en las propiedades químicas y la farmacocinética .
Consulte las secciones nitrogenadas y no nitrogenadas en Mecanismo de acción a continuación.
Del bifosfonato que se reabsorbe (de la preparación oral) o se infunde (para medicamentos intravenosos ), aproximadamente el 50% se excreta sin cambios por el riñón. El resto tiene una afinidad muy alta por el tejido óseo y se absorbe rápidamente en la superficie del hueso. Una vez que los bifosfonatos llegan a los huesos, tienen una vida media de eliminación muy larga que puede superar los diez años. [35]
Los bifosfonatos son estructuralmente similares al pirofosfato , pero con un carbono central que puede tener hasta dos sustituyentes (R 1 y R 2 ) en lugar de un átomo de oxígeno. Debido a que un grupo bifosfonato imita la estructura del pirofosfato, puede inhibir la activación de enzimas que utilizan pirofosfato.
La especificidad de los fármacos a base de bifosfonatos proviene de los dos grupos fosfonato (y posiblemente un hidroxilo en R 1 ) que trabajan juntos para coordinar los iones de calcio. Las moléculas de bifosfonato se unen preferentemente a iones de calcio . La mayor reserva de calcio en el cuerpo humano se encuentra en los huesos, por lo que los bifosfonatos se acumulan en altas concentraciones sólo en los huesos.
Los bifosfonatos, cuando se adhieren al tejido óseo, son liberados por los osteoclastos , las células óseas que descomponen el tejido óseo. Las moléculas de bisfosfonato luego se unen a los osteoclastos y entran en ellos, donde alteran las funciones enzimáticas intracelulares necesarias para la resorción ósea . [36]
Hay dos clases de compuestos de bifosfonato: no nitrogenados (no hay nitrógeno en R 2 ) y nitrogenados (R 2 contiene nitrógeno). Los dos tipos de bifosfonatos funcionan de manera diferente en la inhibición de los osteoclastos.
Los bifosfonatos no nitrogenados (difosfonatos) se metabolizan en la célula a compuestos que reemplazan la fracción pirofosfato terminal del ATP, formando una molécula no funcional que compite con el trifosfato de adenosina (ATP) en el metabolismo energético celular. El osteoclasto inicia la apoptosis y muere, lo que provoca una disminución general de la degradación del hueso. Este tipo de bifosfonato tiene en general más efectos negativos que el grupo que contiene nitrógeno y se prescribe con mucha menos frecuencia. [37]
Los bifosfonatos nitrogenados actúan sobre el metabolismo óseo uniéndose y bloqueando la enzima farnesil difosfato sintasa (FPPS) en la vía de la HMG-CoA reductasa (también conocida como vía del mevalonato). [38]
Los bifosfonatos que contienen cadenas de isopreno en la posición R 1 o R 2 pueden impartir especificidad para la inhibición de GGPS1 . [39]
La alteración de la vía de la HMG CoA-reductasa a nivel de FPPS previene la formación de dos metabolitos ( farnesol y geranilgeraniol ) que son esenciales para conectar algunas proteínas pequeñas a la membrana celular . Este fenómeno se conoce como prenilación y es importante para el transporte adecuado de proteínas subcelulares (consulte " proteína anclada a lípidos " para conocer los principios de este fenómeno). [40]
Si bien la inhibición de la prenilación de proteínas puede afectar a muchas proteínas que se encuentran en un osteoclasto , se ha especulado que la alteración de la modificación lipídica de las proteínas Ras , Rho y Rac es la base de los efectos de los bifosfonatos. Estas proteínas pueden afectar tanto a la osteoclastogénesis, la supervivencia celular y la dinámica del citoesqueleto. En particular, el citoesqueleto es vital para mantener el "borde ondulado" que se requiere para el contacto entre un osteoclasto en reabsorción y una superficie ósea.
Las estatinas son otra clase de fármacos que inhiben la vía de la HMG-CoA reductasa. A diferencia de los bifosfonatos, las estatinas no se unen a las superficies óseas con alta afinidad y, por tanto, no son específicas del hueso. Sin embargo, algunos estudios han informado una menor tasa de fracturas (un indicador de osteoporosis ) y/o un aumento de la densidad mineral ósea en usuarios de estatinas. La eficacia general de las estatinas en el tratamiento de la osteoporosis sigue siendo controvertida. [41]
Los bifosfonatos se desarrollaron en el siglo XIX, pero se investigaron por primera vez en la década de 1960 para su uso en trastornos del metabolismo óseo. Su uso no médico era ablandar el agua en los sistemas de riego utilizados en los naranjos. La justificación inicial para su uso en humanos fue su potencial para prevenir la disolución de la hidroxiapatita , el principal mineral óseo, deteniendo así la pérdida ósea. En la década de 1990, su mecanismo de acción real quedó demostrado con el lanzamiento inicial del alendronato por parte de Merck & Co. [42]