Receptor de dopamina D1

Gen codificador de proteínas en humanos.

Receptor de dopamina D ₁ , también conocido como DRD1. Es uno de los dos tipos de familia de receptores similares a D ₁ : receptores D ₁ y D ₅ . Es una proteína que en humanos está codificada por el gen DRD1. ^{[5] [6] [7] [8]}

Distribución de tejidos

Los receptores D ₁ son el tipo más abundante de receptor de dopamina en el sistema nervioso central .

La transferencia Northern y la hibridación in situ muestran que la expresión de ARNm de DRD1 es mayor en el cuerpo estriado dorsal ( caudado y putamen ) y en el cuerpo estriado ventral ( núcleo accumbens y tubérculo olfatorio ). ^[9]

Los niveles más bajos se producen en la amígdala basolateral , la corteza cerebral , el tabique , el tálamo y el hipotálamo . ^[9]

Función

Los receptores D ₁ regulan la memoria , el aprendizaje y el crecimiento de las neuronas ; también se utilizan en el sistema de recompensa y la actividad locomotora, mediando algunas conductas y modulando eventos mediados por el receptor de dopamina D ₂ . ^{[10] [8]}

Desempeñan un papel en la adicción al facilitar los cambios en la expresión genética que ocurren en el núcleo accumbens durante la adicción.

Están acoplados a Gs/a y pueden estimular las neuronas activando indirectamente la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico .

Producción

El gen DRD1 se expresa principalmente en el putamen caudado en humanos y en el putamen caudado , el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio en ratón. Los patrones de expresión genética de los Allen Brain Atlases en ratones y humanos se pueden encontrar aquí.

Ligandos

Hay varios ligandos selectivos para los receptores D ₁ . Hasta la fecha, la mayoría de los ligandos conocidos se basan en dihidrexidina o en el agonista parcial prototípico de benzazepina SKF-38393 (un derivado es el antagonista prototípico SCH-23390 ). ^[11] El receptor D ₁ tiene un alto grado de homología estructural con otro receptor de dopamina, el D ₅ , y ambos se unen a fármacos similares. ^[12] Como resultado, ninguno de los ligandos ortostéricos conocidos es selectivo para el receptor D ₁ frente al D ₅ , pero las benzazepinas generalmente son más selectivas para los receptores D ₁ y D _{5 frente a la familia tipo D 2} . ^[11] Algunas de las benzazepinas tienen una alta actividad intrínseca mientras que otras no. En 2015, se descubrió mediante un cribado de alto rendimiento el primer modulador alostérico positivo para el receptor D ₁ humano . ^[13]

Agonistas

Estructuras químicas de agonistas selectivos del receptor D ₁ ^{[14] [15]}

En la clínica se utilizan varios agonistas del receptor D1 _. Estos incluyen apomorfina , pergolida , rotigotina y tergurida . Todos estos fármacos son preferentemente agonistas del receptor tipo D2 . El fenoldopam es un agonista parcial selectivo del receptor D ₁ que no cruza la barrera hematoencefálica y se utiliza por vía intravenosa en el tratamiento de la hipertensión . La dihidrexidina y la adrogolida (ABT-431) (un profármaco de A-86929 con biodisponibilidad mejorada ) son los únicos agonistas selectivos del receptor tipo D 1 con actividad central que se han estudiado clínicamente en humanos. ^[16] Los agonistas selectivos D ₁ producen profundos efectos antiparkinsonianos en humanos y en modelos de primates de EP, y producen una mejora cognitiva en muchos modelos preclínicos y en algunos ensayos clínicos. La característica más limitante de la dosis es la hipotensión profunda , pero el desarrollo clínico se vio impedido en gran medida por la falta de biodisponibilidad oral y la corta duración de la acción. ^{[16] [17] [18] En 2017, Pfizer hizo pública información sobre agonistas D} ₁ selectivos no catecol farmacéuticamente aceptables que se encuentran en desarrollo clínico.

Lista de agonistas del receptor D ₁

• Derivados de dihidrexidina
  • A-86929  : agonista completo con selectividad 14 veces mayor para receptores tipo D _{1 que para D 2} ^{[11] [15] [19]}
  • Dihidrexidina  : agonista completo con una selectividad 10 veces mayor para los receptores tipo D _{1 que para los D 2} que ha estado en ensayos clínicos de Fase IIa como potenciador cognitivo. ^{[20] [21]} También mostró profundos efectos antiparkinsonianos en primates tratados con MPTP, ^[22] pero causó hipotensión profunda en uno de los primeros ensayos clínicos sobre la enfermedad de Parkinson . ^[11] Aunque la dihidrexidina tiene importantes propiedades D ₂ , está muy sesgada en los receptores D ₂ y se utilizó para la primera demostración de selectividad funcional ^[23] con receptores de dopamina. ^{[24] [25]}
  • Dinapsolina  : agonista completo con selectividad 5 veces mayor para los receptores tipo D _{1 que para los D 2} ^[11]
  • Dinoxilina  : agonista completo con afinidad aproximadamente igual por los receptores tipo D ₁ y D ₂ ^[11]
  • Doxantrina  : agonista completo con una selectividad 168 veces mayor para los receptores tipo D _{1 que para los D 2} ^[11]
• Derivados de benzazepina
  • SKF-81297  : selectividad 200 veces mayor para D ₁ que para cualquier otro receptor ^[11]
  • SKF-82958  : selectividad 57 veces mayor para D ₁ sobre D ₂ ^[11]
  • SKF-38393  : selectividad muy alta para D ₁ con afinidad insignificante por cualquier otro receptor ^[11]
  • Clozapina  : agonista parcial de los receptores tipo D ₁ ^[26]
  • Fenoldopam  : agonista parcial del receptor D ₁ periférico altamente selectivo utilizado clínicamente como antihipertensivo ^[11]
  • 6-Br-APB  : selectividad 90 veces mayor para D ₁ sobre D ₂ ^[11]
• Otros
  • Estefolidina  : alcaloide con propiedades agonistas D ₁ y antagonistas D ₂ , que muestra efectos antipsicóticos.
  • A-68930
  • A-77636
  • CY-208,243  : agonista parcial de alta actividad intrínseca con selectividad moderada para receptores tipo D ₁ sobre receptores tipo D ₂ , miembro de la familia de ligandos de ergolina como pergolida y bromocriptina .
  • SKF-89145
  • SKF-89626
  • 7,8-Dihidroxi-5-fenil-octahidrobenzo[ h ]isoquinolina: agonista completo extremadamente potente y de alta afinidad ^[27]
  • Cabergolina  : agonismo débil de D ₁ , altamente selectivo para D ₂ y varios receptores de serotonina.
  • Pergolida  – (similar a la cabergolina) agonismo débil de D ₁ , altamente selectivo para D ₂ y varios receptores de serotonina
  • Se ha descrito un agonista fotoconmutable de los receptores tipo D ₁ (azodopa ^{[28] ) que permite el control reversible de la transmisión dopaminérgica en animales de tipo salvaje.}

Antagonistas

Muchos antipsicóticos típicos y atípicos son antagonistas del receptor D ₁ además de antagonistas del receptor D _{2 .} Pero la asenapina ha mostrado una mayor afinidad por el receptor D ₁ en comparación con otros antipsicóticos. No se ha aprobado ningún otro antagonista del receptor D _{1 para uso clínico.} Ecopipam es un antagonista selectivo del receptor tipo D ₁ que se ha estudiado clínicamente en humanos para el tratamiento de una variedad de afecciones, incluida la esquizofrenia , el abuso de cocaína , la obesidad , el juego patológico y el síndrome de Tourette , observándose eficacia en algunas de estas afecciones. Sin embargo, el fármaco produjo depresión y ansiedad reversibles de leves a moderadas en estudios clínicos y aún no ha completado su desarrollo para ninguna indicación.

Lista de antagonistas del receptor D ₁

• Derivados de benzazepina
  • SCH-23,390  : selectividad 100 veces mayor para D ₁ sobre D ₅ ^[11]
  • Ecopipam (SCH-39,166): un antagonista selectivo D ₁ /D ₅ que se estaba desarrollando como medicamento contra la obesidad pero que se suspendió ^[11] Sin embargo, se ha mostrado prometedor en la reducción de la tartamudez y actualmente se encuentra en ensayos de fase 2 para este propósito. ^{[29] [30]}

Moduladores

• DETQ – PAM ^{[31] [32] [33]}
• LY-3154207  : PAM potente y selectivo de subtipo, en estudios de fase 2 para la demencia con cuerpos de Lewy. ^[34]

Interacciones proteína-proteína

Se ha demostrado que el receptor de dopamina D ₁ interactúa con:

• COPG2 ^[35]
• COPG ^[35]
• ADNJC14 ^[36]

Oligómeros receptores

El receptor D ₁ forma heterómeros con los siguientes receptores: receptor de dopamina D ₂ , ^[37] receptor de dopamina D ₃ , ^{[37] [38]} receptor de histamina H ₃ , ^[39] receptor de opioides μ , ^[40] receptor de NMDA , ^{[37 ]} y receptor de adenosina A ₁ . ^[37]

• Complejo receptor D 1 –D 2 ^[37]
• Complejo receptor D ₁ − H 3 − NMDAR : un objetivo para prevenir la neurodegeneración ^[41]
• Complejo receptor D ₁ – D3 ^[37]
• D ₁ – Complejo receptor NMDAR ^[37]
• D ₁ – Complejo receptor A 1 ^[37]

Estructura

Se han determinado varias estructuras CryoEM de agonistas unidos al receptor de dopamina D1 formando un complejo con la proteína Gs heterotrimérica estimulante. El agonista interactúa con el bucle extracelular 2 y las regiones extracelulares de las hélices transmembrana 2, 3, 6 y 7. Interacciones entre los agonistas basados ​​en catecol y tres residuos de serina transmembrana, incluida la función S1985.42, S1995.43 y S2025.46. como microinterruptores que son esenciales para la activación del receptor. ^[42]

Estructura de dopamina D1 CryoEM en complejo con dopamina (código PDB: 7LJD), receptor de dopamina D1 en naranja, dopamina en cian, las interacciones están en verde. ^[43]

Ver también

• Receptor de dopamina

Referencias

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enlaces externos

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• Receptores, + dopamina + D1 en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .