El angioedema hereditario ( AEH ) es un trastorno que provoca ataques recurrentes de hinchazón grave . [3] La hinchazón afecta con mayor frecuencia los brazos, las piernas, la cara, el tracto intestinal y las vías respiratorias. [3] Si se afecta el tracto intestinal, pueden producirse dolor abdominal y vómitos . [1] La hinchazón de las vías respiratorias puede provocar su obstrucción y dificultad para respirar. [1] Sin un tratamiento preventivo , los ataques suelen producirse cada dos semanas y durar unos días. [3]
Existen tres tipos principales de AEH. [3] Los tipos I y II son causados por una mutación en el gen SERPING1 , que codifica la proteína inhibidora de C1, mientras que el tipo III a menudo se debe a una mutación en el gen F12 (factor XII). [3] El resultado es un aumento de los niveles de bradicinina , que promueve la hinchazón. [3] La afección puede heredarse de manera autosómica dominante o presentarse como una nueva mutación. [3] Los desencadenantes de un ataque pueden incluir un traumatismo o estrés menor, pero los ataques a menudo ocurren sin ningún evento previo obvio. [3] El diagnóstico de los tipos I y II se basa en la medición de los niveles de inhibidores de C4 y C1. [2]
El tratamiento de la AEH implica esfuerzos para prevenir los ataques y el tratamiento de los ataques si ocurren. [1] Durante un ataque, puede ser necesario un tratamiento de apoyo , como líquidos intravenosos y soporte de las vías respiratorias. [1] Los medicamentos inhibidores de C1 se pueden utilizar tanto para la prevención como para el tratamiento, mientras que la ecallantida y el icatibant se pueden utilizar para tratar los ataques agudos. [1]
La HAE afecta aproximadamente a 1 de cada 50.000 personas. [3] La afección suele notarse por primera vez en la infancia. [3] El tipo I y II afecta a mujeres y hombres por igual, [4] mientras que el tipo III afecta a las mujeres con más frecuencia que a los hombres. [2] Cuando se ven afectadas las vías respiratorias, sin tratamiento, el riesgo de muerte es de alrededor del 25 %. [2] Con tratamiento, los resultados son generalmente buenos. [2] La afección fue descrita por primera vez en 1888 por el médico canadiense William Osler . [5]
Las personas diagnosticadas con angioedema hereditario tienen hinchazón recurrente en las extremidades, los genitales , la cara , los labios , la laringe o el tracto gastrointestinal . [6]
La inflamación que afecta los sistemas respiratorio y gastrointestinal puede causar un riesgo y malestar significativos. La afectación de las estructuras respiratorias, como la garganta o la laringe, puede causar dificultades para respirar y una obstrucción de las vías respiratorias potencialmente mortal. [6] [7] Los episodios que atacan el tracto gastrointestinal pueden causar una serie de complicaciones, entre ellas vómitos, dolor abdominal tipo cólico, diarrea y deshidratación. [7]
Algunas personas pueden experimentar síntomas prodrómicos , que incluyen hormigueo, fatiga o debilidad en el sitio del edema inminente, y un tercio de las personas experimentan una erupción eritematosa ( eritema marginado ) como síntoma prodrómico. [6] La urticaria generalmente no se observa en el angioedema hereditario, en comparación con otras causas de angioedema, como los síntomas inducidos por histamina. [6]
Debido a que el HAE es una enfermedad autosómica dominante , no hay diferencia de sexo en la transmisión y ambos sexos tienen la misma probabilidad de recibir el gen mutado de sus padres. El patrón de herencia autosómico dominante con respecto al angioedema hereditario requiere la recepción de solo una copia del gen inhibidor de C1 mutado para tener enfermedad sintomática. [8] [9] [10] [11] Además, el angioedema hereditario con deficiencia del inhibidor de C1 tipos 1 y 2 tiene penetrancia completa , lo que significa que todos los que heredan el gen disfuncional tendrán enfermedad sintomática. Sin embargo, el angioedema hereditario con niveles normales de inhibidor de C1 (enfermedad tipo 3) tiene penetrancia incompleta y los hombres pueden ser portadores asintomáticos a pesar de heredar un gen mutado. [6]
Con respecto a las mutaciones en el gen SERPING1 que se observan en el angioedema hereditario tipos 1 y 2 (angioedema hereditario con deficiencia del inhibidor de C1), el 75% de los casos se deben a una herencia autosómica dominante de un gen mutado y el 25% de los casos se deben a mutaciones de novo del óvulo o el espermatozoide, o temprano en el desarrollo embriológico. [6] El angioedema hereditario tipo 3 (angioedema hereditario con niveles normales del inhibidor de C1) está asociado con mutaciones en los genes del factor XII , angiopoyetina 1 , plasminógeno o quininógeno 1. [ 6]
Se han descrito los mecanismos fisiopatológicos que contribuyen al angioedema mediado por bradicinina en el angioedema hereditario. El inhibidor de C1 suele actuar como inhibidor del sistema de contacto plasmático . Sin embargo, en el angioedema hereditario con deficiencia del inhibidor de C1, el inhibidor de C1 está reducido en cantidad y función (tipo 1) o es disfuncional (tipo 2), lo que conduce a la desinhibición de la bradicinina y a la activación mediada por bradicinina del receptor de bradicinina B1 y del receptor de bradicinina B2 en las células endoteliales (células que recubren los vasos sanguíneos). [6] Esta activación conduce a la fosforilación, internalización y degradación de la cadherina endotelial vascular (un tipo de molécula de adhesión celular). La degradación de la cadherina conduce a la contracción del citoesqueleto de actina y al aumento del tamaño de los poros de las células endoteliales vasculares. Las uniones adherentes también se reducen debido a la activación del receptor de bradicinina B1 y B2 y también se activa el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). La degradación de estas uniones de barrera intercelular endotelial mediada por la histamina conduce a una mayor permeabilidad vascular, lo que lleva a una fuga vascular hacia los tejidos circundantes y, por lo tanto, causa la hinchazón característica que se observa en el angioedema hereditario. [6] El receptor de bradicinina B1 (a diferencia del receptor B2) se desensibiliza lenta y parcialmente después de unirse al agonista de bradicinina, por lo que permanece constitutivamente activo mucho tiempo después de la exposición inicial a la bradicinina, lo que puede explicar la hinchazón prolongada que se observa en el angioedema hereditario en comparación con otras causas de angioedema. [6]
Reconocer el AEH suele ser difícil debido a la amplia variabilidad en la expresión de la enfermedad, y el diagnóstico suele demorarse años. [6] El curso de la enfermedad es diverso e impredecible, incluso en un mismo paciente a lo largo de su vida. Esta enfermedad puede ser similar en su presentación a otras formas de angioedema resultantes de alergias u otras afecciones médicas, pero es significativamente diferente en causa y tratamiento. Cuando el AEH se diagnostica erróneamente como una alergia, lo más común es tratarlo con esteroides, epinefrina o antihistamínicos, medicamentos que generalmente son ineficaces para tratar un episodio de AEH. [6] Otros diagnósticos erróneos han dado lugar a cirugía exploratoria innecesaria para pacientes con hinchazón abdominal y otros pacientes con AEH informan que su dolor abdominal se diagnosticó erróneamente como psicosomático o simulación . [6]
El angioedema hereditario es responsable de solo una pequeña fracción de todos los casos de angioedema. Para evitar consecuencias potencialmente fatales, como la obstrucción de las vías respiratorias superiores y la cirugía abdominal innecesaria, es fundamental realizar un diagnóstico correcto. [12]
Existen tres tipos de angioedema hereditario (AEH). Los tipos I y II son causados por una deficiencia del inhibidor del complemento C1 (C1-INH), una proteína plasmática que es un inhibidor importante de varias serina proteasas, especialmente del sistema del complemento y de la vía de activación por contacto/calicreína-cinina, pero también del sistema fibrinolítico. [13] [14] [15]
En el tipo I de AEH, existe una deficiencia cuantitativa del inhibidor de C1 y los niveles de inhibidor de C1 antigénico y funcional en plasma están disminuidos. Este tipo representa aproximadamente el 85 % de los casos de AEH con deficiencia del inhibidor de C1. [6]
En el tipo II de AEH, existe una deficiencia cualitativa, con niveles normales (a veces incluso elevados) de proteína inhibidora de C1, pero con mediciones reducidas de inhibidor de C1 funcional. Este tipo se observa en aproximadamente el 15 % de los casos de AEH con deficiencia de inhibidor de C1. [15] [16]
La deficiencia del inhibidor de C1 es causada por mutaciones del gen SERPING1, el gen que codifica el inhibidor de C1 del complemento. Se han descrito más de 700 mutaciones diferentes. [16] El gen SERPING1 muestra una tendencia considerable a las mutaciones de novo. Como resultado, no es raro observar pacientes con ataques de angioedema recurrente primario y deficiencia del inhibidor de C1 en los que ambos padres no están afectados. [17]
Se ha observado otro tipo de angioedema hereditario, originalmente denominado HAE tipo III. [18] [19] [20] A diferencia de los tipos I y II de HAE, este tipo de enfermedad se caracteriza por mediciones normales del inhibidor de C1. Por lo tanto, ahora se utiliza generalmente el término "angioedema hereditario con niveles normales de inhibidor de C1" para este tipo de HAE. Se cree que el angioedema hereditario con niveles normales de inhibidor de C1 implica varias mutaciones que aumentan la actividad de la bradicinina y causan una disminución del umbral para la activación del sistema de contacto plasmático, lo que conduce a los síntomas del angioedema. [6]
El angioedema hereditario con inhibidor de C1 normal es un trastorno genéticamente heterogéneo. Se han identificado varios subtipos moleculares. Un primer subtipo, identificado en 2006, es causado por mutaciones del gen F12 que codifica el factor de coagulación XII (también conocido como factor de Hageman). [21] [22] Las cuatro mutaciones conocidas hasta ahora, las dos mutaciones sin sentido descritas originalmente en el exón 9, así como las dos mutaciones adicionales, muy raras, descritas más adelante, afectan a la región rica en prolina del factor de coagulación XII. [21] [22] [19] Una activación acelerada del sistema calicreína-cinina parece representar el patomecanismo a través del cual las mutaciones F12 causan angioedema. [23]
La manifestación clínica del angioedema hereditario debido a una mutación F12 se produce preferentemente, pero no exclusivamente, en mujeres portadoras de la mutación. La notable sensibilidad a los estrógenos es un rasgo característico del tipo de angioedema hereditario causado por una mutación F12. Por ejemplo, los anticonceptivos orales que contienen estrógenos desempeñan un papel importante en el desencadenamiento de los ataques de angioedema. La exacerbación de los síntomas durante el embarazo también es una observación frecuente. [24] [20] El angioedema hereditario debido a la disfunción del factor XII es el subtipo más común de angioedema tipo III. [6]
Un segundo subtipo molecular de HAE con inhibidor de C1 normal es causado por una mutación del gen del plasminógeno, es decir, una mutación sin sentido rara dentro del dominio kringle 3 del plasminógeno, que resulta en un nuevo tipo de displasminogenemia. [25] La mutación crea un nuevo sitio de unión de lisina dentro del dominio kringle 3 y altera la glicosilación del plasminógeno. [25] Se ha demostrado que la proteína plasminógena mutante es una quininogenasa altamente eficiente que libera directamente bradicinina a partir del quininógeno de alto y bajo peso molecular. [26] La hinchazón de la lengua es un síntoma muy frecuente y característico en pacientes con angioedema hereditario debido a una mutación del plasminógeno. [25] [20]
Observaciones muy raras han sugerido que las mutaciones de los siguientes genes también pueden ser responsables del desarrollo de angioedema hereditario con inhibidor de C1 normal: angiopoyetina 1 [HAE con una mutación de angiopoyetina 1 (ANGPT1)]; mioferlina [HAE con una mutación de mioferlina (MYOF)]; quininógeno 1 [HAE con una mutación de quininógeno 1 (KNG1)]; y heparán sulfato-glucosamina 3-sulfotransferasa 6 [HAE con una mutación de heparán sulfato-glucosamina 3-sulfotransferasa 6 (HS3ST6)]. [22] [20]
Sin embargo, en una gran proporción de casos de angioedema hereditario con inhibidor de C1 normal, la causa genética sigue siendo desconocida. [6]
El tratamiento con inhibidores de la ECA está contraindicado en esta afección, ya que estos medicamentos pueden provocar acumulación de bradicinina, lo que puede precipitar episodios de enfermedad. [27] [28]
Las personas en las que los episodios ocurren al menos una vez al mes o que tienen un alto riesgo de desarrollar edema laríngeo requieren una prevención a largo plazo. Hay varios ensayos clínicos de fase III que abordan la profilaxis y el tratamiento del AEH. Estos han llevado a la autorización del pdC1INH en muchas partes del mundo; antagonistas del receptor de bradicinina ( icatibant ) en Europa; inhibidores de la calicreína ( ecallantide y lanadelumab ) en los Estados Unidos; y terapia de reemplazo de C1-INH recombinante (rhC1INH; conestat alfa) en Europa. Se ha demostrado que el ácido tranexámico es una terapia relativamente ineficaz. La profilaxis con danazol sigue siendo una opción, pero ahora se están utilizando más agentes terapéuticos para la profilaxis debido a los eventos adversos del danazol. [29]
En 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el lanadelumab, un anticuerpo monoclonal inyectable , para prevenir los ataques de AEH de tipo I y II en personas de doce años de edad o más. El lanadelumab inhibe la enzima plasmática calicreína , que libera las cininas bradicinina y calidina de sus precursores cininógenos y se produce en exceso en individuos con AEH de tipo I y II. [30] [31]
El berotralstat fue aprobado en los EE. UU. en diciembre de 2020 para la prevención de ataques de angioedema hereditario en personas de doce años o más. [32] [33]
La prevención a corto plazo se suele administrar antes de una intervención quirúrgica o un tratamiento dental. En Alemania, se utiliza un concentrado de C1-INH y se administra entre 1 y 1,5 horas antes del procedimiento. En los países en los que no se dispone de concentrado de inhibidor de C1 o solo se puede conseguir en caso de urgencia (edema laríngeo), se administra un tratamiento con andrógenos en dosis altas durante 5 a 7 días. [ cita requerida ]
El objetivo del tratamiento agudo es detener la progresión del edema lo más rápidamente posible, lo que puede salvar la vida, especialmente si la hinchazón se encuentra en la laringe . En Alemania, la mayoría del tratamiento agudo consiste en concentrado de inhibidor de C1 de sangre de donantes, que debe administrarse por vía intravenosa; sin embargo, en la mayoría de los países europeos, el concentrado de inhibidor de C1 solo está disponible para pacientes que participan en programas especiales. En situaciones de emergencia en las que no se dispone de concentrado de inhibidor de C1, se puede utilizar plasma fresco congelado (PFC) como alternativa, ya que también contiene inhibidor de C1. [ cita requerida ]
Otras modalidades de tratamiento pueden estimular la síntesis del inhibidor de C1 o reducir el consumo de inhibidor de C1. El inhibidor de C1 purificado, derivado de sangre humana, se ha utilizado en la UE desde 1979. Hay varios tratamientos con inhibidores de C1 disponibles en los EE. UU. y dos productos inhibidores de C1 están disponibles en Canadá. Berinert P (CSL Behring), que está pasteurizado, fue aprobado por la FDA de los EE. UU. en 2009 para ataques agudos. Cinryze, que está nanofiltrado, fue aprobado por la FDA en 2008 para profilaxis. Ruconest es un inhibidor de C1 recombinante aprobado en los EE. UU. y la UE que no conlleva el riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas debido a patógenos transmitidos por la sangre humana. [34] [ ¿ Fuente médica poco confiable? ]
El medicamento ecallantide inhibe la calicreína plasmática y fue aprobado por la FDA en los Estados Unidos para ataques agudos en 2009. El icatibant inhibe el receptor de bradicinina B2 y fue aprobado en la UE y los EE. UU. [34] [ ¿ Fuente médica poco confiable? ] [35]
En febrero de 2023, la FDA aprobó el uso ampliado de lanadelumab (Takhzyro) para prevenir ataques de angioedema hereditario en niños de 2 a 12 años de edad. [36]
Alrededor del 25% de los afectados mueren en las dos primeras décadas de vida, principalmente por falta de tratamiento. [37]
Los datos sobre la epidemiología del angioedema son limitados. La incidencia de AEH es de una por cada 10.000 a 50.000 personas en los Estados Unidos y Canadá. Las tasas de mortalidad se estiman en un 15-33%, y se deben principalmente al edema laríngeo y la asfixia. El AEH provoca entre 15.000 y 30.000 visitas a urgencias al año. [38] [39]
Existen asociaciones nacionales para pacientes con angioedema hereditario y sus familias en varios países del mundo. Muchas de estas asociaciones nacionales son miembros de la organización mundial Hereditary Angioedema International (HAEI). La HAEI crea conciencia sobre el angioedema hereditario y facilita la coordinación de la investigación sobre esta enfermedad. [40]
Cada año, el 16 de mayo, la HAEi y la comunidad de HAE crean conciencia sobre la HAE con el Día Internacional de la HAE. [41] [42]
Actualmente se está desarrollando clínicamente una serie de nuevas sustancias activas que intervienen de diferentes maneras en el proceso de la enfermedad. [ cita requerida ]
En octubre de 2010, la Agencia Europea de Medicamentos autorizó el conestat alfa (nombre comercial Ruconest), un inhibidor de C1 para el tratamiento de ataques agudos de angioedema. [43]
Icatibant (comercializado como Firazyr) es un antagonista selectivo del receptor de bradicinina , fue autorizado en la UE en julio de 2008, [44] [45] y fue aprobado en los EE. UU. en agosto de 2011. [35] Después de los resultados iniciales dudosos, este fármaco demostró ser eficaz en ensayos de fase III. [46] Cinryze, un inhibidor de la esterasa C1, fue aprobado por la FDA en octubre de 2008. [47] [48]
Sebetralstat , un inhibidor oral de la calicreína plasmática, proporcionó tiempos más rápidos hasta el comienzo del alivio de los síntomas, reducción en la gravedad de los ataques y resolución completa de los ataques en comparación con placebo cuando se administró como tratamiento a demanda a personas de doce años de edad o más, [49] lo que aumenta la posibilidad de un enfoque preventivo de “pastilla en el bolsillo” para los ataques de AEH.
El oligonucleótido antisentido en investigación donidalorsen redujo significativamente las tasas de ataques de angioedema hereditario y mejoró la calidad de vida informada por los pacientes cuando se administró 80 mg por vía subcutánea cada 4 u 8 semanas. [50] El fármaco se une selectivamente al ARN mensajero (ARNm) de precalicreína y lo degrada por medio de la ribonucleasa H1, lo que resulta en la producción reducida de la proteína precalicreína, un precursor clave en la cascada calicreína-cinina.
Basándose en la tecnología CRISPR/Cas9, también se está desarrollando una posible terapia de edición genética de una sola vez, conocida como NTLA-2002, para el tratamiento de la AEH. La NTLA-2002 está diseñada para prevenir los ataques de AEH inactivando el gen de la calicreína B1 (KLKB1), que codifica la precalicreína, la proteína precursora de la calicreína. [51]
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