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Inhibidor de C1

El inhibidor de C1 ( C1-inh , inhibidor de la esterasa C1 ) es un inhibidor de proteasa que pertenece a la superfamilia de las serpinas . [5] Su función principal es la inhibición del sistema del complemento para prevenir la activación espontánea, pero también como el principal regulador del sistema de contacto. [6] [7]

Proteómica

El inhibidor de C1 es el miembro más grande de la superfamilia de proteínas serpinas . Se puede observar que, a diferencia de la mayoría de los miembros de la familia, el inhibidor de C1 tiene una estructura de 2 dominios . El dominio serpina C-terminal es similar a otras serpinas, que es la parte del inhibidor de C1 que proporciona la actividad inhibidora. El dominio N-terminal (también conocido a veces como la cola N-terminal ) no es esencial para que el inhibidor de C1 inhiba las proteasas. Este dominio no tiene similitud con otras proteínas. El inhibidor de C1 está altamente glicosilado , y contiene tanto N - como O -glicanos . El dominio N-terminal está especialmente muy glicosilado. [7]

Papel en la enfermedad

La deficiencia de esta proteína se asocia con angioedema hereditario ("edema angioneurótico hereditario"), o hinchazón debido a la fuga de líquido de los vasos sanguíneos al tejido conectivo. [8] La deficiencia del inhibidor de C1 permite la activación de la calicreína plasmática , que conduce a la producción del péptido vasoactivo bradicinina . Además, la escisión de C4 y C2 no se controla, lo que resulta en la autoactivación del sistema del complemento. En su forma más común, se presenta como una hinchazón marcada de la cara, la boca y/o las vías respiratorias que ocurre espontáneamente o con desencadenantes mínimos (como un traumatismo leve), pero dicha hinchazón puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo. En el 85% de los casos, los niveles de inhibidor de C1 son bajos, mientras que en el 15% la proteína circula en cantidades normales pero es disfuncional. Además de los episodios de hinchazón facial y/o dolor abdominal, también predispone a enfermedades autoinmunes , más marcadamente lupus eritematoso , debido a su efecto consuntivo sobre los factores del complemento 3 y 4. Las mutaciones en el gen que codifica el inhibidor de C1, SERPING1 , también pueden desempeñar un papel en el desarrollo de la degeneración macular relacionada con la edad . [9] Se han descubierto al menos 97 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [10]

Uso médico

Angioedema hereditario

El inhibidor de C1 derivado de la sangre es eficaz, pero conlleva el riesgo asociado con el uso de cualquier producto sanguíneo humano. Cinryze , un inhibidor de C1 de grado farmacéutico, fue aprobado para el uso de AEH en 2008 en los EE. UU. después de haber estado disponible en Europa durante décadas. [17] Es un producto inhibidor de la esterasa C1 derivado del plasma altamente purificado, pasteurizado y nanofiltrado; ha sido aprobado para la profilaxis de rutina contra ataques de angioedema en pacientes adolescentes y adultos con AEH. [18]

Un inhibidor recombinante de C1 obtenido de la leche de conejos transgénicos, conestat alfa (nombre comercial Ruconest), está aprobado para el tratamiento de ataques agudos de AEH en adultos. [13] [16] [19]

También se han introducido otros productos, incluidos productos derivados del plasma, como Berinert y Haegarda. [20] [21] [22]

Síntesis

El inhibidor de C1 se encuentra en la sangre humana, por lo que se puede aislar de la sangre donada . Los riesgos de transmisión de enfermedades infecciosas (virus, priones, etc.) y el coste relativo del aislamiento impidieron su uso generalizado. También es posible producirlo mediante tecnología recombinante , pero Escherichia coli (el organismo más comúnmente utilizado para este propósito) carece de la capacidad eucariota de glicosilar proteínas; como el inhibidor de C1 está particularmente fuertemente glicosilado, esta forma recombinante sialilada tendría una vida circulatoria corta (los carbohidratos no son relevantes para la función del inhibidor). Por lo tanto, el inhibidor de C1 también se ha producido en forma glicosilada utilizando conejos transgénicos. [23] Esta forma de inhibidor de C1 recombinante también ha recibido el estatus de medicamento huérfano para la función retardada del injerto después del trasplante de órganos y para el síndrome de fuga capilar. [24]

Investigación

La activación de la cascada del complemento puede causar daños a las células, por lo tanto, la inhibición de la cascada del complemento puede funcionar como un medicamento en ciertas condiciones. [25]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000149131 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000023224 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Law RH, Zhang Q, McGowan S, Buckle AM, Silverman GA, Wong W, et al. (2006). "Una descripción general de la superfamilia de las serpinas". Genome Biology . 7 (5): 216. doi : 10.1186/gb-2006-7-5-216 . PMC 1779521 . PMID  16737556. {{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace )
  6. ^ Davis AE (septiembre de 2004). "Efectos biológicos del inhibidor de C1". Drug News & Perspectives . 17 (7): 439–46. doi :10.1358/dnp.2004.17.7.863703. PMID  15514703.
  7. ^ ab Cicardi M, Zingale L, Zanichelli A, Pappalardo E, Cicardi B (noviembre de 2005). "Inhibidor de C1: aspectos moleculares y clínicos". Springer Seminars in Immunopathology . 27 (3): 286–98. doi :10.1007/s00281-005-0001-4. PMID  16267649. S2CID  24583403.
  8. ^ Davis AE (enero de 2008). "Angioedema hereditario: una revisión del estado actual de la técnica, III: mecanismos del angioedema hereditario". Anales de alergia, asma e inmunología . 100 (1 Suppl 2): ​​S7-12. doi :10.1016/S1081-1206(10)60580-7. PMID  18220146.
  9. ^ Ennis S, Jomary C, Mullins R, Cree A, Chen X, Macleod A, et al. (noviembre de 2008). "Asociación entre el gen SERPING1 y la degeneración macular relacionada con la edad: un estudio de casos y controles en dos etapas". Lancet . 372 (9652): 1828–34. doi :10.1016/S0140-6736(08)61348-3. PMC 5983350 . PMID  18842294. 
  10. ^ Šimčíková D, Heneberg P (diciembre de 2019). "Refinamiento de las predicciones de la medicina evolutiva basadas en evidencia clínica para las manifestaciones de enfermedades mendelianas". Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  11. ^ "Trastornos genéticos". Health Canada . 9 de mayo de 2018 . Consultado el 13 de abril de 2024 .
  12. ^ "Resumen de la decisión regulatoria para Haegarda". Portal de medicamentos y productos sanitarios . 1 de septiembre de 2017 . Consultado el 13 de abril de 2024 .
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  14. ^ "Ruconest 2100 U polvo para solución inyectable". (emc) . 30 de agosto de 2023 . Consultado el 30 de agosto de 2024 .
  15. ^ "Cinryze EPAR". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 15 de junio de 2011. Consultado el 27 de septiembre de 2024 .
  16. ^ ab "Ruconest EPAR". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 28 de octubre de 2010. Consultado el 30 de agosto de 2024 .
  17. ^ "Cinryze". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos . 12 de julio de 2017. Archivado desde el original el 22 de julio de 2017. Consultado el 20 de abril de 2020 .
  18. ^ "Monografía de Cinryze para profesionales". Drugs.com . 23 de diciembre de 2019 . Consultado el 20 de abril de 2020 .
  19. ^ "Resumen de las características del producto Ruconest" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 20 de septiembre de 2018 . Consultado el 9 de febrero de 2012 .
  20. ^ Murphy E, Donahue C, Omert L, Persons S, Tyma TJ, Chiao J, et al. (enero de 2019). "Capacitación de pacientes para la autoadministración de un nuevo concentrado de inhibidor de C1 subcutáneo para el angioedema hereditario". Nursing Open . 6 (1): 126–135. doi :10.1002/nop2.194. PMC 6279717 . PMID  30534402. 
  21. ^ Li HH (7 de septiembre de 2016). "Concentrados de inhibidores de la esterasa C1 autoadministrados para el tratamiento del angioedema hereditario: usabilidad y aceptación del paciente". Preferencia y adherencia del paciente . 10 : 1727–37. doi : 10.2147/PPA.S86379 . PMC 5019432. PMID  27660422 . 
  22. ^ Henry Li H, Riedl M, Kashkin J (abril de 2019). "Actualización sobre el uso de la terapia de reemplazo del inhibidor de la C1-esterasa en el tratamiento agudo y profiláctico del angioedema hereditario". Clinical Reviews in Allergy & Immunology . 56 (2): 207–218. doi : 10.1007/s12016-018-8684-1 . PMID  29909591. S2CID  49269933.
  23. ^ Koles K, van Berkel PH, Pieper FR, Nuijens JH, Mannesse ML, Vliegenthart JF, et al. (enero de 2004). "N- y O-glicanos del inhibidor de C1 humano recombinante expresados ​​en la leche de conejos transgénicos". Glycobiology . 14 (1): 51–64. doi : 10.1093/glycob/cwh010 . PMID  14514717.
  24. ^ Bernstein JA (enero de 2008). "Angioedema hereditario: una revisión del estado actual de la técnica, VIII: estado actual de las terapias emergentes". Anales de alergia, asma e inmunología . 100 (1 Suppl 2): ​​S41-6. doi :10.1016/S1081-1206(10)60585-6. PMID  18220151.
  25. ^ Caliezi C, Wuillemin WA, Zeerleder S, Redondo M, Eisele B, Hack CE (marzo de 2000). "Inhibidor de la C1-esterasa: un agente antiinflamatorio y su uso potencial en el tratamiento de enfermedades distintas del angioedema hereditario". Pharmacological Reviews . 52 (1): 91–112. PMID  10699156.

Lectura adicional

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