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Calicreína

Las calicreínas son un subgrupo de serina proteasas , enzimas capaces de escindir enlaces peptídicos en proteínas. En humanos, la calicreína plasmática (codificada por el gen KLKB1 ) no tiene parálogo conocido , mientras que las peptidasas tisulares relacionadas con la calicreína ( KLK ) codifican una familia de quince serina proteasas estrechamente relacionadas. Estos genes están localizados en el cromosoma 19q 13, formando el grupo contiguo más grande de proteasas dentro del genoma humano. Las calicreínas son responsables de la coordinación de varias funciones fisiológicas, incluyendo la presión arterial , la licuefacción del semen y la descamación de la piel .

Aparición

En 1934, Eugen Werle informó que había encontrado una sustancia en el páncreas de seres humanos y de varios animales en cantidades tan grandes que se podía pensar que el páncreas era su lugar de origen. La denominó calicreína, palabra que deriva de la palabra griega para páncreas. Desde entonces, se han encontrado enzimas similares en los fluidos biológicos de seres humanos y otros mamíferos, así como en algunos venenos de serpientes. [1]

Veneno

La oruga conocida como Lagoa crispata contiene glándulas venenosas unidas a espinas hipodérmicas, que producen e inyectan veneno que se ha caracterizado como calicreína en la naturaleza. [2]

El veneno de los solenodontes y algunas musarañas como la musaraña de cola corta del norte consiste en múltiples copias de las serina proteasas calicreína 1 ( KLK1 ). [3] Las KLK1 son muy similares a las serina proteasas que se encuentran en serpientes venenosas como las víboras, y han evolucionado en paralelo a partir de un precursor de toxina común, [4] que causan efectos hipotensores in vivo . [5]

Calicreína plasmática

El gen KLKB1, que codifica la calicreína plasmática, se encuentra en el cromosoma 4q 34-35. Se sintetiza como un precursor inactivo, la precalicreína , que debe sufrir un procesamiento proteolítico para activarse. Esto se facilita mediante el factor XII , PRCP u otros estímulos. [ cita requerida ]

La calicreína plasmática libera quininas ( bradicinina y calidina ) a partir de los quininógenos , [6] [7] péptidos responsables de la regulación de la presión arterial y la activación de la inflamación. También es capaz de generar plasmina a partir del plasminógeno :

Fibrinólisis (simplificada). Las flechas azules indican estimulación y las flechas rojas, inhibición.

Estructura

La calicreína es homóloga del factor XI y consta de cuatro dominios de manzana y un dominio de serina proteasa . [ cita requerida ]

Calicreínas tisulares

A diferencia de la calicreína plasmática, las calicreínas tisulares (KLK) se expresan en todo el cuerpo humano y desempeñan diversas funciones fisiológicas. Como algunas calicreínas pueden catalizar la activación de otras, se han implicado varias cascadas que involucran a estas proteasas en la regulación de las funciones homeostáticas. [ cita requerida ]

Función

De manera similar a KLKB1, tres calicreínas tisulares KLK1 , KLK2 y KLK12 también participan en la regulación de la presión arterial a través de la activación de la bradicinina. [8] KLK2, KLK3 , KLK4 , KLK5 y KLK14 se expresan en la próstata y se cree que son responsables de regular la licuefacción del semen a través de la hidrólisis de la semenogelina . [9] [10] La descamación de la piel probablemente esté controlada por KLK5, KLK7 y KLK14, que se expresan en la capa más externa de la epidermis y escinden proteínas de adhesión celular. [11] Además, KLK6 y KLK8 están asociados con la plasticidad neuronal en el sistema nervioso central. [12]

Genes

Se conocen 15 calicreínas tisulares humanas: KLK1 , KLK2 , KLK3 , KLK4 , KLK5 , KLK6 , KLK7 , KLK8 , KLK9 , KLK10 , KLK11 , KLK12 , KLK13 , KLK14 y KLK15 . [ cita requerida ]

Importancia clínica

Las peptidasas relacionadas con la calicreína son objetivos de investigación activa por parte de los investigadores de fármacos como posibles biomarcadores del cáncer. [13] [14]

El antígeno prostático específico (PSA; hk3, gen 3 de la calicreína humana) y la calicreína glandular humana (hK2) se utilizan como marcadores tumorales para el cáncer de próstata. [ cita requerida ]

Ecallantide , lanadelumab y berotralstat son medicamentos aprobados por la FDA que inhiben la calicreína y pueden usarse para tratar el angioedema hereditario .

Una variante sin sentido en KLK15 se ha asociado con el síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil . [15]

Véase también

Referencias

  1. ^ Raspi G (septiembre de 1996). "Calicreína y proteinasas similares a la calicreína: purificación y determinación mediante métodos cromatográficos y electroforéticos". Journal of Chromatography. B, Aplicaciones biomédicas . 684 (1–2): 265–287. doi :10.1016/0378-4347(96)00144-2. PMID  8906477.
  2. ^ Lamdin JM, Howell DE, Kocan KM, Murphey DR, Arnold DC, Fenton AW, et al. (septiembre de 2000). "La estructura del pelo venenoso, el veneno y el ciclo de vida de Lagoa crispata, una oruga gato de Oklahoma". Toxicon . 38 (9): 1163–1189. doi :10.1016/s0041-0101(99)00195-6. PMID  10736472.
  3. ^ Casewell NR, Petras D, Card DC, Suranse V, Mychajliw AM, Richards D, et al. (diciembre de 2019). "El genoma de Solenodon revela la evolución convergente del veneno en mamíferos eulipotiflanos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 116 (51): 25745–25755. Bibcode :2019PNAS..11625745C. doi : 10.1073/pnas.1906117116 . PMC 6926037 . PMID  31772017. 
  4. ^ Barua A, Koludarov I, Mikheyev AS (diciembre de 2021). "La cooptación de la misma familia de genes ancestrales dio lugar a toxinas en mamíferos y reptiles". BMC Biology . 19 (1): 268. doi : 10.1186/s12915-021-01191-1 . PMC 8705180 . PMID  34949191. 
  5. ^ Kita M, Okumura Y, Ohdachi SD, Oba Y, Yoshikuni M, Nakamura Y, et al. (febrero de 2005). "Purificación y caracterización de blarinasina, una nueva proteasa similar a la calicreína tisular de la musaraña de cola corta Blarina brevicauda: estudios comparativos con la toxina de blarina". Química biológica . 386 (2): 177–182. doi :10.1515/BC.2005.022. hdl : 2115/7398 . PMID  15843162. S2CID  2884850.
  6. ^ Bhoola KD, Figueroa CD, Worthy K (marzo de 1992). "Biorregulación de las quininas: calicreínas, quininógenos y quininasas". Pharmacological Reviews . 44 (1): 1–80. PMID  1313585.
  7. ^ Stefan Offermanns; Walter Rosenthal (2008). Enciclopedia de farmacología molecular. Springer. pp. 673–. ISBN 978-3-540-38916-3. Recuperado el 11 de diciembre de 2010 .
  8. ^ Giusti B, Serratì S, Margheri F, Papucci L, Rossi L, Poggi F, et al. (noviembre de 2005). "El patrón de calicreína tisular antiangiogénica de las células endoteliales en la esclerosis sistémica". Arthritis and Rheumatism . 52 (11): 3618–3628. doi : 10.1002/art.21383 . PMID  16255054.
  9. ^ Michael IP, Pampalakis G, Mikolajczyk SD, Malm J, Sotiropoulou G, Diamandis EP (mayo de 2006). "La calicreína 5 tisular humana es un miembro de una vía de cascada proteolítica involucrada en la licuefacción del coágulo seminal y potencialmente en la progresión del cáncer de próstata". The Journal of Biological Chemistry . 281 (18): 12743–12750. doi : 10.1074/jbc.M600326200 . PMID  16517595.
  10. ^ Emami N, Diamandis EP (febrero de 2008). "La peptidasa 14 relacionada con la calicreína humana (KLK14) es un nuevo componente activador de la cascada proteolítica KLK. Posible función en el plasma seminal y la piel". The Journal of Biological Chemistry . 283 (6): 3031–3041. doi : 10.1074/jbc.M707253200 . PMID  18056261.
  11. ^ Ovaere P, Lippens S, Vandenabeele P, Declercq W (septiembre de 2009). "Los roles emergentes de las cascadas de serina proteasas en la epidermis". Tendencias en ciencias bioquímicas . 34 (9): 453–463. doi :10.1016/j.tibs.2009.08.001. PMID  19726197.
  12. ^ Tamura H, Ishikawa Y, Hino N, Maeda M, Yoshida S, Kaku S, Shiosaka S (febrero de 2006). "La neuropsina es esencial para los procesos tempranos de adquisición de la memoria y la potenciación colateral de Schaffer a largo plazo en el hipocampo de ratones adultos in vivo". The Journal of Physiology . 570 (Pt 3): 541–551. doi :10.1113/jphysiol.2005.098715. PMC 1479887 . PMID  16308352. 
  13. ^ Borgoño CA, Diamandis EP (noviembre de 2004). "Los roles emergentes de las calicreínas tisulares humanas en el cáncer". Nature Reviews. Cáncer . 4 (11): 876–890. doi :10.1038/nrc1474. PMID  15516960. S2CID  382797.
  14. ^ Diamandis EP, Yousef GM (agosto de 2002). "Calicreínas tisulares humanas: una familia de nuevos biomarcadores del cáncer". Química clínica . 48 (8): 1198–1205. doi : 10.1093/clinchem/48.8.1198 . PMID  12142373.
  15. ^ "Variantes en la familia de genes de la calicreína y síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil".

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