La degradación de Marker es una ruta sintética de tres pasos en la química de los esteroides desarrollada por el químico estadounidense Russell Earl Marker en 1938-1940. Se utiliza para la producción de cortisona y hormonas sexuales de mamíferos ( progesterona , estradiol , etc.) a partir de esteroides vegetales, y estableció a México como un centro mundial de producción de esteroides en los años inmediatamente posteriores a la Segunda Guerra Mundial . [1] El descubrimiento de la degradación del marcador permitió por primera vez la producción de cantidades sustanciales de hormonas esteroides y fue fundamental en el desarrollo de la píldora anticonceptiva y de los antiinflamatorios corticosteroides . En 1999, la Sociedad Química Estadounidense y la Sociedad Química de México nombraron la ruta como Monumento Histórico Químico Internacional. [1]
La primera aplicación a gran escala de la ruta tuvo lugar en 1943, cuando Russell Earl Marker recolectó 10 toneladas de tubérculos de ñame para sintetizar 3 kilogramos (6,6 libras) de progesterona , que era la mayor cantidad individual de progesterona que se había producido en ese momento. . [1] Ese lote único tenía un valor de 240.000 dólares estadounidenses (aproximadamente 3 millones de dólares en 2009 [2] ) en el momento en que fue sintetizado. [1]
El descubrimiento de la degradación de Marker propició el desarrollo de una industria de química fina en México que, partiendo de cero y en menos de diez años, suministró más de la mitad de las hormonas sexuales humanas vendidas en Estados Unidos. La floreciente industria provocó una enorme expansión de la educación química en México.
La investigación de Marker en el Pennsylvania State College (ahora Universidad del Estado de Pennsylvania ) estaba dirigida a encontrar rutas sintéticas para producir hormonas esteroides a partir de "materias primas relativamente económicas". [3] Mientras trabajaba en una serie de esteroides vegetales llamados sapogeninas , se dio cuenta de que la estructura de la cadena lateral [nota 1] de uno de los compuestos, la sarsasapogenina , había sido descrita incorrectamente en la literatura: en lugar de tener una "doble cadena" no reactiva - cadena lateral de tetrahidrofurano , en realidad tenía una cadena lateral de " cetona espiro acetal " mucho más reactiva. [3] Si bien la cetona espiro acetal no reaccionaba en condiciones básicas o neutras, podía degradarse en condiciones ácidas: de hecho, Marker la describió como "inusualmente reactiva". [3] Al mostrar la verdadera naturaleza de la cadena lateral de sarsasapogenina, Marker había descubierto el primero de los pasos en lo que se conocería como la degradación de Marker.
La sarsasapogenina era demasiado cara para ser un precursor comercial de otros esteroides, por lo que Marker se puso a buscar fuentes más ricas en sapogeninas que estuvieran más estrechamente relacionadas con la progesterona. Identificó un candidato en Trillium erectum ("raíz de Beth" o "Wake-robin"), una sapogenina llamada diosgenina que se había encontrado previamente en el ñame japonés ( Dioscorea tokoro ). [1] [4] El marcador mostró que tanto la sarsasapogenina como la diosgenina podían convertirse tanto en progesterona [5] como en otras hormonas esteroides. [6] [nota 2] Las cantidades de diosgenina que podían extraerse de T. erectum aún eran insatisfactorias, por lo que Marker buscó fuentes más ricas. Finalmente dio con otra especie de Dioscorea , un ñame mexicano conocido localmente como cabeza de negro , [nota 3] cuyos tubérculos, según se informó, crecían hasta 100 kg (220 libras) de peso. [1]
Como ocurre con gran parte de la química de los esteroides, la degradación del marcador depende en gran medida del control cinético para degradar la cadena lateral de sapogenina y dejar grupos funcionales similares en el núcleo del esteroide (relativamente) no afectados.
El primer paso es la reacción que llevó a Marker a descubrir que las sapogeninas tenían una estructura cetona espiro acetal en su cadena lateral. [7] Los acetales son inertes en condiciones básicas, pero pueden hidrolizarse en condiciones ácidas. Marker utiliza anhídrido acético para bloquear el grupo hidroxilo formado al abrir el anillo de pirano de seis miembros . [8]
A continuación, el anillo de furano de cinco miembros se abre oxidativamente con ácido crómico . Esto forma la cadena lateral acetilo de la progesterona y un grupo hidroxilo esterificado en el núcleo esteroide.
A continuación, el éster se hidroliza en condiciones fuertemente básicas. El uso de hidróxido de sodio etanólico conduce a la eliminación de agua para formar un doble enlace.
El resultado en esta versión de 1939 de la degradación del marcador es 16-deshidropregnenolona (3-hidroxipregna-5,16-dien-20-ona, 16-DP). [5] En 1940, el paso de hidrólisis final se cambió para usar ácido acético, produciendo el más familiar acetato de 16-deshidropregnenolona (16-DPA). [9]
El 16-DP se puede convertir en progesterona en dos pasos. En primer lugar, el doble enlace en el anillo D se hidrogena, seguido de la oxidación de Oppenauer del grupo hidroxilo y la migración simultánea de la olefina restante del anillo B al anillo A para que esté conjugada con el grupo cetona carbonilo en la posición 3. [5 ] Alternativamente, se utiliza un procedimiento de tres pasos que involucra Br 2 , CrO 3 y Zn/ HOAc . [1]
El 16-DP también se puede convertir en testosterona y los productos derivados estrona y estradiol . [dieciséis ]
Los primeros trabajos de desarrollo de Marker contaron con el apoyo de Parke-Davis , una importante empresa farmacéutica estadounidense que ahora forma parte de Pfizer . [1] Sin embargo, Marker se dio cuenta de que tenía más sentido comercialmente producir esteroides en México, cerca de la materia prima ( Dioscorea sp. mexicana; D. composita llegaría a ser la especie preferida [1] ), que enviar los tubérculos. de regreso a los Estados Unidos. Parke-Davis no creía que fuera científicamente factible operar una instalación de producción de químicos finos en México, y la colaboración fracasó. [1] En cambio, Marker decidió buscar socios mexicanos él mismo y renunció a su puesto académico el 1 de diciembre de 1943. [1] Una consecuencia de esta división fue que la degradación de Marker nunca fue patentada . [1]
Marker creó la empresa mexicana Syntex [nota 4] a principios de 1944 en asociación con dos inversores mexicanos, Emeric Somlo y Federico Lehmann. Se dice que Marker pagó parcialmente su participación del 40% en Syntex con progesterona, [1] entonces valorada en unos 80 dólares el gramo. [1] Al cabo de un año, Syntex vendía progesterona a 50 dólares el gramo. [1] Sin embargo, Marker se separó de sus socios en mayo de 1945 por una disputa por las ganancias y creó una nueva empresa llamada Botanica-mex, que luego sería vendida a Gedeon Richter Ltd. y rebautizada como Hormonosynth (más tarde Diosynth). [1]
Las dificultades en la fabricación de productos químicos finos en México eran ciertamente considerables: había una grave escasez de químicos capacitados y, de hecho, no había ningún programa de doctorado en química en ninguna universidad mexicana. Cuando Marker dejó Syntex, sus asociados no encontraron instrucciones para el proceso de producción ni botellas de reactivos etiquetadas en código. [1] Contrataron a George Rosenkranz , un químico orgánico húngaro formado en ETH Zurich (el Instituto Federal Suizo de Tecnología) que había quedado varado en Cuba por la entrada de Estados Unidos en la Segunda Guerra Mundial, para reemplazar a Marker. [1] Rosenkranz tendría que reinventar virtualmente el proceso de producción de progesterona a partir de diosgenina: también estableció un Instituto de Química en la Universidad Nacional Autónoma de México , [1] donde uno de los primeros estudiantes de investigación fue Luis E. Miramontes , más tarde Conviértase en un investigador fundamental en Syntex.
Rosenkranz también contrató talento extranjero para Syntex, incluido el refugiado judío austríaco (y estadounidense naturalizado ) Carl Djerassi y el uruguayo Alejandro Zaffaroni . En 1951, Djerassi, Miramontes y Rosencranz sintetizaron noretisterona en Syntex, el primer análogo de progesterona activo por vía oral y un ingrediente vital de las primeras píldoras anticonceptivas orales . [10] En ese momento, Syntex y sus competidores mexicanos (incluido Percy Lavon Julian , el primer químico afroamericano incluido en la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU .) suministraban más de la mitad de las hormonas sexuales humanas vendidas en los Estados Unidos, [nota 5] y el precio de la progesterona había bajado a 2 dólares el gramo. [1] Fortune publicó un artículo ese mismo año (1951) titulado "Syntex logra el mayor auge tecnológico jamás escuchado al sur de la frontera": en 1999, y en retrospectiva, la American Chemical consideró que esto era un eufemismo. Sociedad , sobre todo por el impacto verdaderamente global de la producción y la investigación de Syntex. [1] El impacto de la investigación de Syntex se puede ver en la monografía autorizada de 1959 Steroids de Louis y Mary Fieser : [11] Syntex representó el 30% de todos los artículos citados de laboratorios industriales. [1] En 1959, Syntex se redomesticó como una corporación panameña y trasladó su sede a Palo Alto, California , Estados Unidos. [12]