La hiperplasia suprarrenal congénita lipoidea es un trastorno endocrino que constituye una forma poco común y potencialmente letal de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC). Surge de defectos en las primeras etapas de la síntesis de hormonas esteroides : el transporte de colesterol a las mitocondrias y la conversión de colesterol en pregnenolona , el primer paso en la síntesis de todas las hormonas esteroides . La HSC lipoidea causa deficiencia de mineralocorticoides en los bebés y niños afectados. Los bebés varones están gravemente subvirilizados, lo que hace que sus genitales externos parezcan femeninos. Las glándulas suprarrenales son grandes y están llenas de glóbulos lipídicos derivados del colesterol. [ cita requerida ]
Los problemas que surgen en personas con CAH lipoidea se pueden dividir en: [ cita requerida ]
La mayoría de los bebés que nacen con hiperplasia suprarrenal congénita lipoidea han tenido genitales lo suficientemente femeninos como para que no se sospechara la enfermedad al nacer. Debido a que la zona glomerular suprarrenal no está diferenciada e inactiva antes del parto, no está dañada al nacer y puede producir aldosterona durante un tiempo, por lo que la eventual crisis de pérdida de sal se desarrolla de manera más gradual y variable que en el caso de hiperplasia suprarrenal congénita con deficiencia grave de 21-hidroxilasa . [ cita requerida ]
La mayoría de los niños que nacen con esta enfermedad acuden al médico entre las 2 semanas y los 3 meses de edad, cuando tras un período de escaso aumento de peso y vómitos, se descubre que están deshidratados, con hiponatremia grave , hipercalemia y acidosis metabólica ("crisis addisoniana o suprarrenal "). La renina , pero no la aldosterona, está elevada. Muchos bebés que nacen con esta enfermedad mueren antes de que se reconozca un método de diagnóstico para iniciar el tratamiento adecuado. En algunos casos, la enfermedad es más leve y aparecen signos y síntomas de deficiencia de mineralocorticoides y glucocorticoides después de meses o incluso años ( inicio tardío ). [ cita requerida ]
La síntesis insuficiente de cortisol tiene varias consecuencias. Un nivel elevado de ACTH se acompaña de hiperpigmentación marcada y contribuye a ella incluso en el período neonatal. Una respuesta inadecuada del cortisol al estrés sin duda acelera el deterioro a medida que se desarrolla la deshidratación, puede causar hipoglucemia y contribuye a la alta tasa de mortalidad en la infancia. [ cita requerida ]
La producción prenatal de DHEA por las glándulas suprarrenales fetales se ve afectada, lo que da como resultado niveles de estriol materno anormalmente bajos hacia la mitad del embarazo. Los efectos de la producción deficiente de progesterona a partir de las células placentarias que se originan en el bebé afectado ( trofoblastos ) en el caso de CAH lipoidea debido a la deficiencia de P450scc aún no están claros, pero se cree que provocan aborto espontáneo cuando el déficit en la actividad de la enzima es lo suficientemente grave. [ cita requerida ] Los resultados de la producción reducida o ausente de testosterona por las células de Leydig fetales en el varón se detallan a continuación.
Las mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) lipoidea de herencia genética XX nacen con una anatomía pélvica externa e interna normal. Consultan al médico cuando presentan una crisis suprarrenal con pérdida de sal u otros signos de insuficiencia suprarrenal progresiva . [ cita requerida ]
Con la reposición de glucocorticoides y mineralocorticoides, estas niñas alcanzarán la edad de la pubertad. Debido a que los ovarios son relativamente inactivos en la vida fetal y la infancia, sufren poco daño por la acumulación de lípidos durante la infancia. En el caso de la hiperplasia suprarrenal congénita lipoidea debida a la deficiencia de StAR, cuando los niveles crecientes de gonadotropina inician la pubertad , a pesar de la ineficiencia de la síntesis de esteroides sexuales , los ovarios generalmente producirán suficiente estradiol para producir el desarrollo de los senos y, en algunos casos, incluso la menarquia , con menstruaciones que continúan durante algunos años. La producción de andrógenos ováricos y suprarrenales es mínima y produce poco vello púbico o de otro tipo. [ cita requerida ]
Sin embargo, no se produce suficiente estradiol ni progesterona para inducir la maduración de un óvulo y la ovulación . Aunque los ovarios prepuberales son lo suficientemente inactivos como para que no se acumulen lípidos que provoquen daños, una vez que han comenzado a producir estrógeno, el daño lipídico comienza a acumularse y la capacidad de producir estrógeno, así como de ovular, se degrada lentamente. También se forman quistes en los ovarios. Las mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita lipoidea han sido infértiles, presumiblemente debido a la anovulación . [ cita requerida ]
Los genitales de los fetos XY con CAH lipoide están severamente subvirilizados debido a la alteración de la síntesis de hormonas esteroides. Los testículos fetales producen AMH , que impide la formación del útero y la vagina interna, pero como las células de Leydig no producen testosterona durante el desarrollo incluso en respuesta a la hCG , los testículos suelen permanecer en el abdomen o alojarse en los canales inguinales (testículos no descendidos) y no son funcionales. En consecuencia, los pacientes XY no atraviesan la pubertad y permanecen infértiles. [ cita requerida ]
Además de que los testículos permanecen en el interior, la formación del pene , que también depende de la testosterona, se ve comprometida. Por lo tanto, los genitales externos de la mayoría de los bebés se parecen a los de las niñas normales (aunque la vagina es una bolsa corta y ciega) o son ligeramente ambiguos (más femeninos que masculinos). Casi todos los casos XY notificados se han asumido como niñas y se han criado como tales. [ cita requerida ]
Se han descrito casos más leves y de aparición tardía de CAH lipoidea que surgen de mutaciones menos graves que comprometen, pero no eliminan, la capacidad de StAR para instigar la producción de esteroides. [2] En estos casos, la deficiencia de mineralocorticoides surge hasta varios años después del nacimiento. La producción de esteroides sexuales puede ser suficiente para permitir también un desarrollo sexual normal e incluso la fertilidad. [ cita requerida ]
Estas formas no clásicas del trastorno a veces se diagnostican como deficiencia familiar de glucocorticoides tipo 3. [3]
Esta enfermedad hereditaria es autosómica recesiva . La comprensión de la base molecular de la misma ha avanzado en la última década gracias a un mejor conocimiento de la esteroidogénesis suprarrenal, así como a los estudios genéticos de los pacientes afectados. [4] Se solía suponer que la CAH lipoidea resultaba de un defecto de la enzima que convertía el colesterol en pregnenolona. Las reacciones de conversión están mediadas por una sola enzima, antes denominada 20,22-desmolasa, pero ahora identificada como citocromo P450scc ( enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol ). Sin embargo, se han identificado pocos casos de CAH lipoidea debido a una mutación y un defecto de P450scc. Aunque el trastorno se considera autosómico recesivo, una sola mutación en P450scc puede ser suficiente para causar la afección. [5] Se ha descubierto que todos los demás casos de hiperplasia suprarrenal lipoidea que se han estudiado se deben a mutaciones del gen de la proteína primaria que transporta el colesterol a las mitocondrias, StAR, codificada por un gen en el cromosoma 8p 11.2 en los seres humanos. [ cita requerida ]
Las hiperplasias suprarrenales congénitas son una familia de enfermedades autosómicas recesivas que resultan de defectos en los pasos de la síntesis de hormonas esteroides a partir del colesterol . Todas las formas de CAH implican una producción excesiva o defectuosa de esteroides sexuales y pueden impedir o perjudicar el desarrollo de las características sexuales primarias o secundarias en los bebés, niños y adultos afectados. Muchas también implican una producción excesiva o defectuosa de mineralocorticoides , que pueden causar hipertensión o pérdida de sal. [ cita requerida ]
La hiperplasia suprarrenal congénita lipoidea es una de las formas más raras de hiperplasia suprarrenal congénita y es consecuencia de defectos en los pasos que van del colesterol a la pregnenolona. [4] Esto provoca la pérdida catastrófica de la mayoría o de todas las hormonas esteroides del organismo. Es causada por mutaciones en cualquiera de dos proteínas : el citocromo P450scc y la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR). [ cita requerida ]
La deficiencia da como resultado una síntesis alterada de las tres categorías de esteroides suprarrenales (cortisol, mineralocorticoides, esteroides sexuales) y altos niveles de hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Un bajo nivel de síntesis de esteroides se produce incluso sin un transporte eficiente, pero rara vez es suficiente para prevenir las consecuencias de la deficiencia. Si bien la pérdida grave de la producción de esteroides da como resultado la manifestación de la enfermedad en unas pocas semanas después del nacimiento, las formas más leves ( inicio tardío ) pueden presentarse años después del nacimiento. A diferencia de los modelos de la enfermedad en ratones, los pacientes con CAH lipoidea no siempre tienen glándulas suprarrenales agrandadas debido a la acumulación de lípidos. Esto puede deberse en parte al reemplazo hormonal utilizado para mantenerlas vivas, lo que evita la hiperestimulación de la glándula por la pituitaria . [ cita requerida ]
La ACTH estimula el crecimiento de las células suprarrenales y aumenta los receptores de LDL para amplificar el transporte de colesterol a las células de la corteza suprarrenal que producen esteroides suprarrenales, donde se acumula ya que una pequeña cantidad puede ingresar a las mitocondrias para convertirse en esteroides. Normalmente, los esteroides suprarrenales luego señalan su presencia al cerebro para moderar los niveles de ACTH ( inhibición por retroalimentación ). Sin embargo, en ausencia de esto, los niveles de ACTH se elevan y la captación de colesterol por las células corticales continúa sin disminuir. Las glándulas suprarrenales se agrandan notablemente (hiperplasia) por el lípido acumulado. Se cree que la acumulación de lípidos daña aún más las células ("hipótesis del segundo golpe"). [ cita requerida ]
Debido a que P450scc y StAR también son esenciales para la síntesis de esteroides sexuales en el testículo y el ovario , la producción de testosterona por las células de Leydig en el testículo y andrógenos (que conduce a la producción de estrógenos por las células de la granulosa ) y progesterona por las células de la teca ovárica y las células lúteas , respectivamente, también puede verse afectada. De manera similar a la glándula suprarrenal, la acumulación de colesterol daña las células de Leydig de los testículos. En el ovario, el daño comienza después de la pubertad , el momento en que el ovario comienza a producir esteroides con el desarrollo del folículo . La placenta también produce esteroides para ayudar a mantener el embarazo . Sin embargo, dado que StAR no es necesaria para la producción de esteroides placentarios, el embarazo llega a término. Cuando la mutación en P450scc que causa CAH lipoidea es heterocigótica o su presencia en ambos alelos no destruye completamente toda la función, los bebés afectados también pueden sobrevivir hasta el nacimiento. También es de destacar que no siempre se encuentra agrandamiento de la glándula suprarrenal en el paciente, especialmente en casos donde una mutación en el gen P450scc es la causa. [6]
La fisiopatología de la hiperplasia suprarrenal congénita lipoidea difiere de otras formas de hiperplasia suprarrenal congénita en ciertos aspectos. En primer lugar, el gen afectado en la mayoría de los casos es el de una proteína transportadora (StAR) en lugar de una enzima esteroidogénica. En segundo lugar, porque el defecto compromete toda la síntesis de esteroides. Por lo tanto, no hay problemas debidos a un exceso de mineralocorticoides o andrógenos. En tercer lugar, la acumulación de lípidos daña los testículos y los ovarios, de modo que incluso con una reposición adecuada de hormonas suprarrenales (y en ausencia de otra intervención), no se puede preservar la función gonadal y la fertilidad. [ cita requerida ]
Para el diagnóstico de esta enfermedad se puede realizar la secuenciación genética. [7]
El tratamiento de las crisis de pérdida de sal y el tratamiento con mineralocorticoides son los mismos que para otras formas de hiperplasias suprarrenales congénitas con pérdida de sal: solución salina y fludrocortisona . Los glucocorticoides pueden administrarse en dosis mínimas de reemplazo porque no hay necesidad de suprimir el exceso de andrógenos suprarrenales o mineralocorticoides. Al igual que con otras formas de insuficiencia suprarrenal, se necesita glucocorticoides adicionales para cubrir el estrés. [ cita requerida ]
Las mujeres XX con CAH lipoidea pueden necesitar reemplazo de estrógenos durante o después de la pubertad. Se ha utilizado una intervención activa para preservar la posibilidad de fertilidad y concepción en mujeres con CAH lipoidea. [8] En un informe de caso en 2009, una mujer con CAH lipoidea de aparición tardía debido a deficiencia de StAR se sometió a una terapia de reemplazo hormonal en combinación con una técnica de fertilidad asistida, inyección intracitoplasmática de espermatozoides . [9] Esto condujo a la ovulación y, con la implantación del óvulo fertilizado in vitro , a un nacimiento exitoso. [ cita requerida ]
La mayoría de los niños XY están tan poco virilizados que se los cría como niñas. Los testículos son uniformemente no funcionales y no descendidos; se los extirpa cuando se realiza el diagnóstico debido al riesgo de desarrollo de cáncer en estos tejidos. [10]
La hiperplasia suprarrenal congénita lipoidea es bastante rara en las poblaciones europeas y norteamericanas. La mayoría de los casos se dan en Japón y Corea (donde la incidencia es de 1 por cada 300.000 nacimientos) y en los árabes palestinos. A pesar de la herencia autosómica, se ha observado una preponderancia inexplicable de mujeres en los casos notificados. [11]