Los defectos del tubo neural ( DTN ) son un grupo de defectos congénitos en los que permanece una abertura en la columna o el cráneo desde las primeras etapas del desarrollo humano. En la tercera semana de embarazo, llamada gastrulación , las células especializadas en el lado dorsal del embrión comienzan a cambiar de forma y formar el tubo neural . Cuando el tubo neural no se cierra por completo, se desarrolla un defecto del tubo neural.
Los tipos específicos incluyen: espina bífida que afecta la columna vertebral , anencefalia que produce poco o ningún cerebro , encefalocele que afecta el cráneo e iniencefalia que produce problemas graves en el cuello. [1]
Los defectos del tubo neural son uno de los defectos congénitos más comunes y afectan a más de 300.000 nacimientos cada año en todo el mundo. [2] Por ejemplo, la espina bífida afecta aproximadamente a 1.500 nacimientos anualmente en los Estados Unidos, o alrededor de 3,5 de cada 10.000 (0,035% de los nacimientos en EE.UU.), [1] [3] que ha disminuido de alrededor de 5 por 10.000 (0,05% de los nacimientos en EE. UU.) desde que se inició la fortificación de productos de cereales con folato. [3] El número de muertes en los EE. UU. cada año debido a defectos del tubo neural también disminuyó de 1200 antes de que se iniciara la fortificación con folato a 840. [4]
Hay dos clases de NTD: abiertas , que son más comunes, y cerradas . Los DTN abiertos ocurren cuando el cerebro y/o la médula espinal quedan expuestos al nacer a través de un defecto en el cráneo o las vértebras (columna espinal). Los DTN abiertos incluyen anencefalia , encefaloceles , hidranencefalia , iniencefalia , esquizencefalia y la forma más común, la espina bífida . Los DTN cerrados ocurren cuando el defecto espinal está cubierto por piel. Los tipos de DTN cerrados incluyen lipomeningocele, lipomielomeningocele y cordón anclado . [5]
La anencefalia (sin cerebro) es un defecto grave del tubo neural que ocurre cuando el extremo más anterior del tubo neural no se cierra, generalmente durante los días 23 y 26 del embarazo. Esto da como resultado la ausencia de una porción importante del cerebro y el cráneo. Los bebés que nacen con esta afección carecen de la parte principal del prosencéfalo y suelen ser ciegos, sordos y presentar anomalías craneofaciales importantes. La falta de un cerebro que funcione impedirá que el bebé incluso recupere la conciencia. Los bebés nacen muertos o generalmente mueren unas pocas horas o días después del nacimiento. [6] Por ejemplo, la anencefalia en humanos puede deberse a mutaciones en la quinasa NUAK2 . [7]
Los encefaloceles se caracterizan por protuberancias del cerebro a través del cráneo que tienen forma de saco y están cubiertas por una membrana. Pueden ser un surco en la mitad de la parte superior del cráneo, entre la frente y la nariz, o en la parte posterior del cráneo. [8] Debido al rango de su ubicación, los encefaloceles se clasifican tanto por la ubicación como por el tipo de defecto que causa. Los subtipos incluyen encefalocele occipital, encefalocele de la bóveda craneal y encefaloceles nasales (encefaloceles frontoetmoidales y encefaloceles basales), y aproximadamente el 80% de todos los encefaloceles ocurren en el área occipital. [9] Los encefaloceles suelen ser evidentes y se diagnostican de inmediato. A veces, los pequeños encefaloceles en la nariz y la frente pasan desapercibidos. [10] A pesar de la amplia variedad de implicaciones, es más probable que los encefaloceles sean causados por una separación inadecuada del ectodermo superficial y el neuroectodermo después del cierre de los pliegues neurales en la cuarta semana de la gastrulación. [11]
La hidranencefalia es una afección en la que faltan los hemisferios cerebrales y, en su lugar, están llenos de sacos de líquido cefalorraquídeo. Las personas nacen con hidranencefalia, pero la mayoría de las veces los síntomas aparecen en una etapa posterior. Los recién nacidos con hidrancefalia pueden tragar, llorar, dormir y su cabeza está en proporción con su cuerpo. [12] Sin embargo, después de algunas semanas, los bebés desarrollan un mayor tono muscular e irritabilidad. Después de unos meses, el cerebro comienza a llenarse de líquido cefalorraquídeo (hidrocefalia). Esto tiene varias consecuencias. Los bebés comienzan a desarrollar problemas para ver, oír, crecer y aprender. Las partes faltantes del cerebro y la cantidad de líquido cefalorraquídeo también pueden provocar convulsiones, espasmos, problemas para regular la temperatura corporal y problemas respiratorios y digestivos. Además de los problemas en el cerebro, la hidranencefalia también se puede observar en el exterior del cuerpo. La hidrocefalia produce más líquido cefalorraquídeo en el cerebro, lo que puede provocar agrandamiento de la cabeza. [13] [14]
La causa de la hidranencefalia no está clara. La hidranencefalia es el resultado de una lesión del sistema nervioso o de un desarrollo anormal del sistema nervioso. El tubo neural se cierra en la sexta semana del embarazo, [15] por lo que se desarrolla hidranencefalia durante estas semanas del embarazo. La causa de estas lesiones/desarrollo no está clara. [dieciséis]
Las teorías sobre las causas de la hidrancefalia incluyen:
La iniencefalia es un defecto poco común del tubo neural que provoca una flexión extrema de la cabeza hacia la columna. El diagnóstico generalmente se puede realizar mediante una ecografía prenatal, pero de lo contrario, sin duda se realizará inmediatamente después del nacimiento porque la cabeza está inclinada hacia atrás y la cara mira hacia arriba. Por lo general, el cuello está ausente. La piel de la cara se conecta directamente con el pecho y el cuero cabelludo se conecta con la parte superior de la espalda. Las personas con iniencefalia generalmente mueren unas pocas horas después del nacimiento. [17]
La espina bífida se divide a su vez en dos subclases, la espina bífida quística y la espina bífida oculta. [18]
Se ha descubierto que los niveles inadecuados de folato (vitamina B 9 ) y vitamina B 12 durante el embarazo aumentan el riesgo de defectos del tubo neural. [23] [24] Aunque ambos son parte de la misma vía biológica, la deficiencia de folato es mucho más común y, por lo tanto, más preocupante. [23] [24] El folato es necesario para la producción y el mantenimiento de nuevas células, para la síntesis de ADN y la síntesis de ARN. El folato es necesario para transportar grupos de un carbono para la metilación y la síntesis de ácidos nucleicos. Se ha planteado la hipótesis de que el embrión humano temprano puede ser particularmente vulnerable a la deficiencia de folato debido a las diferencias de las enzimas funcionales en esta vía durante la embriogénesis combinadas con la alta demanda de metilaciones postraduccionales del citoesqueleto en las células neurales durante el cierre del tubo neural. [25] La falla de la metilación postraduccional del citoesqueleto, necesaria para la diferenciación, se ha implicado en defectos del tubo neural. [26] La vitamina B 12 también es un receptor importante en la biovía del folato, por lo que los estudios han demostrado que la deficiencia de vitamina B 12 también contribuye al riesgo de defectos del tubo neural. [27] Existe evidencia sustancial de que la suplementación directa con fólico aumenta los niveles séricos de folato biodisponible a pesar de que al menos un estudio ha demostrado una actividad lenta y variable de la dihidrofolato reductasa en el hígado humano. [28] [29] Una dieta rica en folato natural (350 μg/d) puede mostrar tanto aumento en el folato plasmático como la ingesta de niveles bajos de ácido fólico (250 μg/d) en individuos [30] Sin embargo, una comparación con la población general Los resultados obtenidos en muchos países con diferentes enfoques para aumentar el consumo de folato han encontrado que sólo la fortificación general de los alimentos con ácido fólico reduce los defectos del tubo neural. [31] Si bien ha habido preocupaciones acerca de que la suplementación con ácido fólico esté relacionada con un mayor riesgo de cáncer, una revisión sistemática realizada en 2012 muestra que no hay evidencia, excepto en el caso del cáncer de próstata, que indica una modesta reducción del riesgo. [32]
Se han realizado estudios que muestran la relación entre las enfermedades del tubo neural, la deficiencia de folato y la diferencia de pigmentación de la piel dentro de poblaciones humanas en diferentes latitudes. Hay muchos factores que influirían en los niveles de folato en el cuerpo humano: (i) la ingesta dietética directa de ácido fólico a través de productos fortificados, (ii) agentes ambientales como la radiación ultravioleta. En cuanto a esto último, se ha demostrado mediante estudios in vitro e in vivo que la fotólisis de folato inducida por radiación UV disminuye el nivel de folato y está implicada en la etiología de los defectos del tubo neural no solo en humanos sino también en otras especies de anfibios. Por lo tanto, una protección contra la fotólisis del folato inducida por la radiación UV es imperativa para la evolución de las poblaciones humanas que viven en regiones tropicales donde la exposición a la radiación UV es alta durante el año. Una adaptación natural del cuerpo es elevar la concentración de melanina dentro de la piel. La melanina funciona como filtro óptico para dispersar los rayos de radiación ultravioleta entrantes o como radical libre para estabilizar los productos fotoquímicos peligrosos. Múltiples estudios han demostrado que el tegumento altamente melanizado como defensa contra la fotólisis del folato en nativos americanos o afroamericanos se correlaciona con una menor aparición de defectos del tubo neural en general. [33] [34]
Como informaron Bruno Reversade y sus colegas, la inactivación de la quinasa NUAK2 en humanos provoca anencefalia . [7] Se cree que este fatal defecto congénito surge como consecuencia de una alteración de la señalización HIPPO . [7] Otros genes como TRIM36 también se han asociado con la anencefalia en humanos. [35]
Una deficiencia de folato por sí sola no causa defectos del tubo neural. La asociación observada entre la reducción de los defectos del tubo neural y la suplementación con ácido fólico se debe a una interacción gen-ambiente , como la vulnerabilidad causada por la variante C677T de la metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR). La suplementación con ácido fólico durante el embarazo reduce la prevalencia de los defectos del tubo neural al no exponer esta mutación, que de otro modo sería subclínica, a condiciones agravantes. [36] Otras causas potenciales pueden incluir antimetabolitos de folato (como el metotrexato ), micotoxinas en la harina de maíz contaminada, arsénico , hipertermia en las primeras etapas del desarrollo y radiación. [37] [38] [39] También se ha descubierto que la obesidad materna es un factor de riesgo de enfermedades del tubo neural. [40] Los estudios han demostrado que tanto el tabaquismo materno como la exposición materna al humo de segunda mano aumentaron el riesgo de defectos del tubo neural en la descendencia. [41] Varios estudios que muestran una asociación entre el tabaquismo y las elevaciones de los niveles de homocisteína sugieren un mecanismo por el cual la exposición materna al humo del cigarrillo podría aumentar el riesgo de defectos del tubo neural en la descendencia . [42] El humo del cigarrillo durante el embarazo, incluida la exposición pasiva, puede aumentar el riesgo de defectos del tubo neural. [43] Todo lo anterior puede actuar por interferencia con algún aspecto del metabolismo normal del ácido fólico y los procesos celulares relacionados con la metilación ligada al folato, ya que existen múltiples genes de este tipo asociados con defectos del tubo neural. [44]
La suplementación con ácido fólico reduce la prevalencia de defectos del tubo neural en aproximadamente un 70% de los defectos del tubo neural, lo que indica que el 30% no depende del folato y se debe a alguna causa distinta a las alteraciones de los patrones de metilación. [45] Existen muchos otros genes relacionados con defectos del tubo neural que son candidatos para defectos del tubo neural insensibles al folato. [44] También existen varios síndromes, como el síndrome de Meckel y el síndrome triploide , que con frecuencia se acompañan de defectos del tubo neural que se supone no están relacionados con el metabolismo del folato [46].
Las pruebas para detectar defectos del tubo neural incluyen el examen de ultrasonido y la medición de la alfafetoproteína sérica materna ( MSAFP ). Se recomienda la ecografía del segundo trimestre como herramienta de detección primaria de defectos del tubo neural y la MSAFP como herramienta de detección secundaria. [47] Esto se debe a una mayor seguridad, mayor sensibilidad y menor tasa de falsos positivos de la ecografía en comparación con MSAFP. [47] Las pruebas de alfafetoproteína del líquido amniótico (AFAFP) y acetilcolinesterasa del líquido amniótico (AFAChE) también se utilizan para confirmar si la ecografía indica un riesgo positivo. [48] A menudo, estos defectos son evidentes al nacer, pero es posible que los defectos agudos no se diagnostiquen hasta mucho más tarde en la vida. Un MSAFP elevado medido entre las semanas 16 y 18 de gestación es un buen predictor de defectos del tubo neural abierto; sin embargo, la prueba tiene una tasa muy alta de falsos positivos (el 2% de todas las mujeres examinadas en Ontario, Canadá, entre 1993 y 2000 dieron positivo sin haber tenido un defecto abierto del tubo neural, aunque el 5% es el resultado comúnmente citado en todo el mundo) y sólo una parte de los defectos del tubo neural se detectan mediante esta prueba de detección (73% en el mismo estudio de Ontario). [49] La detección con MSAFP combinada con la ecografía de rutina tiene la mejor tasa de detección, aunque la detección mediante ecografía depende de la capacitación del operador y la calidad del equipo. [50] [51]
Se ha demostrado que la incidencia de defectos del tubo neural disminuye mediante el mantenimiento de niveles adecuados de ácido fólico antes y durante el embarazo. Esto se logra a través de fuentes dietéticas y suplementos de ácido fólico. [52] En 1996, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos publicó reglamentos que exigían la adición de ácido fólico a los panes, cereales, harinas y otros productos de cereales enriquecidos. [53] Regulaciones similares hicieron obligatorio fortificar productos de granos seleccionados con ácido fólico en Canadá en 1998. [54] Durante las primeras cuatro semanas de embarazo (cuando la mayoría de las mujeres ni siquiera se dan cuenta de que están embarazadas), la ingesta adecuada de folato es esencial. para el correcto funcionamiento del proceso de neurulación . Por lo tanto, se recomienda a cualquier persona que pueda quedar embarazada que coma alimentos fortificados con ácido fólico o tome suplementos además de comer alimentos ricos en folato para reducir los riesgos de defectos congénitos graves. [55] [56] [57] En Canadá, se ha demostrado que la fortificación obligatoria de alimentos seleccionados con ácido fólico reduce la incidencia de defectos del tubo neural en un 46% en comparación con la incidencia antes de la fortificación obligatoria. [58] Sin embargo, no se recomienda consumir únicamente una dieta rica en folato para prevenir defectos del tubo neural cuando se intenta concebir porque una dieta regular generalmente no contiene suficiente folato para satisfacer las necesidades del embarazo. [59] [60] Se recomienda a todas las personas que tienen la capacidad de quedar embarazadas que consuman 400 microgramos de ácido fólico al día. [61] [62] Esta dosis diaria de 400 mcg de ácido fólico se puede encontrar en la mayoría de los multivitamínicos anunciados para mujeres. [63] Se pueden encontrar dosis más altas en multivitaminas prenatales, pero esas dosis pueden no ser necesarias para todos. [64] [65] Las personas que previamente han dado a luz a un niño con un defecto del tubo neural y están tratando de concebir nuevamente pueden beneficiarse de un suplemento que contenga 4,0 mg al día, siguiendo el consejo de su médico. [63] En Canadá, las pautas sobre la ingesta de ácido fólico al intentar concebir se basan en una evaluación de riesgos de la probabilidad de que experimenten un defecto del tubo neural durante el embarazo. El riesgo se divide en categorías de riesgo alto, moderado y bajo. [62] El alto riesgo incluiría a aquellas que tuvieron una experiencia pasada con defectos del tubo neural, ya sea ellas mismas o durante otro embarazo. [62]Las personas de riesgo medio son aquellas con ciertas condiciones que las ponen en mayor riesgo de sufrir un defecto del tubo neural. Estos incluyen tener un familiar o pareja de primer o segundo grado con antecedentes de defectos del tubo neural, tener una afección gastrointestinal que afecte los patrones de absorción normales, enfermedad renal avanzada , diálisis renal , consumo excesivo de alcohol o haber tenido otro embarazo que haya resultado en una anomalía congénita. que era sensible al folato. Las personas de riesgo medio también incluirían aquellas que toman medicamentos que pueden interferir con la absorción de folato, como anticonvulsivos , metformina , sulfasalazina , triamtereno y trimetoprima . [62] El riesgo bajo incluiría a todos los demás que no caen en las categorías de riesgo medio o alto. Las recomendaciones sobre cuándo comenzar a tomar suplementos de ácido fólico para todas las personas que desean quedar embarazadas son al menos tres meses antes de la concepción. [60] [62] Si una persona se encuentra en la categoría de alto riesgo, la dosis recomendada es de 4 a 5 mg de ácido fólico al día hasta las 12 semanas de gestación y luego se reduce a 0,4 a 1 mg hasta las 4 a 6 semanas posparto o durante el tiempo que sea necesario. dura la lactancia materna. [62] Si una persona se encuentra en la categoría de riesgo medio, la dosis recomendada es 1 mg de ácido fólico al día hasta las 12 semanas de gestación y luego puede continuar con 1 mg o disminuir a 0,4 mg al día hasta las 4 a 6 semanas posparto o como sea. dura mucho tiempo la lactancia materna. [62] Si el embarazo tiene un riesgo bajo de desarrollar un defecto del tubo neural, entonces la recomendación para esa persona es 0,4 mg al día hasta 4 a 6 semanas después del parto o el tiempo que dure la lactancia. [62] Todas las recomendaciones de dosis y evaluación de riesgos deben realizarse con el asesoramiento de un proveedor de atención médica calificado. [61]
A partir de 2008, los tratamientos de las enfermedades del tubo neural dependen de la gravedad de la complicación. No hay tratamiento disponible para la anencefalia y los bebés generalmente no sobreviven más de unas pocas horas. El tratamiento quirúrgico agresivo ha mejorado la supervivencia y las funciones de los bebés con espina bífida, meningoceles y mielomeningoceles leves. [66] El éxito de la cirugía a menudo depende de la cantidad de tejido cerebral involucrado en el encefalocele. El objetivo del tratamiento de las enfermedades del tubo neural es permitir que el individuo alcance el más alto nivel de función e independencia. La cirugía fetal en el útero antes de las 26 semanas de gestación se ha realizado con cierta esperanza de que haya beneficios para el resultado, incluida una reducción de la malformación de Arnold-Chiari y, por lo tanto, disminuye la necesidad de una derivación ventriculoperitoneal , pero el procedimiento tiene un riesgo muy alto tanto para la madre como para el bebé. y se considera extremadamente invasivo y se cuestiona que los resultados positivos pueden deberse a un sesgo de determinación y no a un beneficio real. Además, esta cirugía no es una cura para todos los problemas asociados con un defecto del tubo neural. Otras áreas de investigación incluyen la ingeniería de tejidos y la terapia con células madre, pero esta investigación no se ha utilizado en humanos. [67]
Los defectos del tubo neural provocaron 71.000 muertes en todo el mundo en 2010. [68] No está claro qué tan común es la afección en los países de bajos ingresos. [69]
Las tasas de prevalencia de enfermedades del tubo neural al nacer solían ser una medida fiable del número real de niños afectados por estas enfermedades. [70] Sin embargo, debido a los avances en la tecnología y la capacidad de diagnosticar prenatalmente, las tasas al nacer ya no son confiables. [70] Medir el número de casos al nacer puede ser la forma más práctica, pero la forma más precisa sería incluir los mortinatos y los nacidos vivos. [70] La mayoría de los estudios que calculan las tasas de prevalencia solo incluyen datos de nacidos vivos y nacidos muertos y normalmente excluyen los datos de abortos y abortos espontáneos. [70] Los abortos son un factor que contribuye enormemente a las tasas de prevalencia; un estudio encontró que en 1986 sólo una cuarta parte de los embarazos con un defecto del tubo neural identificado fueron abortados, pero ese número ya se había duplicado en 1999. [70] A través de estos datos, queda claro que excluir los datos de los abortos podría afectar en gran medida las tasas de prevalencia. Esto también podría explicar por qué las tasas de prevalencia parecen haber disminuido. Si los abortos no se incluyen en los datos pero la mitad de los casos identificados sí lo son, los datos podrían mostrar que las tasas de prevalencia están cayendo cuando en realidad no es así. Sin embargo, no está claro qué impacto podrían tener en las tasas de prevalencia debido al hecho de que las tasas de aborto y los avances tecnológicos varían mucho según el país. [70]
Hay muchos factores maternos que también influyen en las tasas de prevalencia de las ETD. [70] Estos factores incluyen cosas como la edad materna y la obesidad hasta cosas como el nivel socioeconómico, junto con muchos otros. [70] No se ha demostrado que la edad materna tenga un gran impacto en las tasas de prevalencia, pero cuando se ha identificado una relación, las madres mayores junto con las madres muy jóvenes corren un mayor riesgo. [70] Si bien la edad materna puede no tener un gran impacto, las madres que tienen un índice de masa corporal superior a 29 duplican el riesgo de que su hijo tenga un defecto del tubo neural. [70] Los estudios también han demostrado que las madres con tres o más hijos anteriores presentan un riesgo moderado de que su próximo hijo tenga un defecto del tubo neural. [70]