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Proteína morfogenética ósea 4

La proteína morfogenética ósea 4 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen BMP4 . [4] [5] BMP4 se encuentra en el cromosoma 14q22-q23.

BMP4 es un miembro de la familia de proteínas morfogenéticas óseas que forma parte de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta . La superfamilia incluye familias numerosas de factores de crecimiento y diferenciación. BMP4 está altamente conservado evolutivamente. BMP4 se encuentra en el desarrollo embrionario temprano en la zona marginal ventral y en el ojo, la sangre del corazón y la vesícula ótica. [6]

Descubrimiento

Las proteínas morfogenéticas óseas se identificaron originalmente por la capacidad del extracto óseo desmineralizado de inducir la osteogénesis endocondral in vivo en un sitio extraesquelético.

Función

BMP4 es un polipéptido que pertenece a la superfamilia de proteínas TGF-β . Al igual que otras proteínas morfogenéticas óseas , participa en el desarrollo de huesos y cartílagos, específicamente en el desarrollo de dientes y extremidades y en la reparación de fracturas. Este miembro de la familia en particular juega un papel importante en el inicio de la formación de hueso endocondral en humanos. Se ha demostrado que participa en el desarrollo muscular, la mineralización ósea y el desarrollo de yemas ureterales . [7]

BMP4 estimula la diferenciación del tejido ectodérmico suprayacente. [8]

Se sabe que las proteínas morfogenéticas óseas estimulan la formación de hueso en animales adultos. Se cree que esto induce el compromiso osteoblástico y la diferenciación de células madre como las células madre mesenquimales . [ cita necesaria ] Se sabe que las BMP desempeñan un papel importante en el desarrollo embrionario. En el embrión, BMP4 ayuda a establecer la formación del eje dorsal-ventral en la rana Xenopus mediante la inducción del mesodermo ventral. En ratones, la inactivación dirigida de BMP4 interrumpe la formación del mesodermo . [9] Además, establece el patrón dorsal-ventral del tubo neural en desarrollo con la ayuda de BMP7 e induce caracteres dorsales. [ cita necesaria ]

BMP4 también limita el grado en que se produce la diferenciación neural en los embriones de Xenopus al inducir la formación de epidermis en lugar de tejido neural. Pueden ayudar a inducir las características laterales en los somitas. Los somitas son necesarios para el desarrollo de cartílago, hueso, dermis en la parte dorsal del cuerpo, músculos torácicos y músculos de las extremidades. [10] BMP4 ayuda en el modelado de la cabeza en desarrollo aunque induce la apoptosis de las células de la cresta neural ; esto se hace en el rombencéfalo. [11]

En adultos, BMP4 es importante para la neurogénesis (es decir, la generación de nuevas neuronas) que ocurre a lo largo de la vida en dos nichos neurogénicos del cerebro, la circunvolución dentada del hipocampo y la zona subventricular (SVZ) adyacente a los ventrículos laterales. En estos nichos se generan continuamente nuevas neuronas a partir de células madre. De hecho, se ha demostrado que en el giro dentado, BMP4 mantiene las células madre neurales en reposo, evitando así el agotamiento del conjunto de células madre. [12] En la SVZ , se requiere la señalización mediada por BMP a través de Smad4 para iniciar la neurogénesis a partir de células madre neurales adultas y suprimir el destino alternativo de la oligodendrogliogénesis. [13] Además, se ha demostrado que en la ZSV BMP4 tiene un efecto prodiferenciativo, ya que rescata un defecto de diferenciación terminal en las neuroesferas de la ZSV donde se ha eliminado el gen Tis21/ BTG2 , necesario para la diferenciación terminal. [14] Tis21 es un regulador positivo de la expresión de BMP4 en la SVZ. [14]

BMP4 es importante para el metabolismo de los huesos y cartílagos . La señalización de BMP4 se ha encontrado en la formación del mesodermo temprano y de las células germinales. La regulación de las yemas de las extremidades y el desarrollo de los pulmones, el hígado, los dientes y las células del mesénquima facial son otras funciones importantes atribuidas a la señalización de BMP4. [15] La formación de dígitos está influenciada por BMP4, junto con otras señales BMP. El mesénquima interdigital exhibe BMP4, que previene la apoptosis de la región. [16] La formación de dientes depende de la expresión de BMP4, que induce Msx 1 y 2. Estos factores de transcripción convierten el diente en formación en un incisivo.

BMP4 también desempeña un papel importante en el tejido adiposo: es esencial para la adipogénesis blanca y promueve la diferenciación de los adipocitos . [17] Además, también es importante para la grasa parda , donde induce UCP1 , relacionado con la termogénesis sin temblores . [17]

La secreción de BMP4 ayuda a provocar la diferenciación de la yema ureteral en uréter. [18]

BMP4 antagoniza el tejido organizador y se expresa en el desarrollo temprano en el tejido del ectodermo y el mesodermo. Tras la gastrulación, la transcripción de BMP4 se limita a la zona marginal ventrolateral debido a la inhibición del lado dorsalizado del embrión en desarrollo. BMP4 ayuda a ventralizar el mesodermo, que guía la formación del eje dorsal-ventral. En Xenopus se ha descubierto que BMP4 ayuda en la formación de sangre e islas de sangre. [19]

BMP4, expresada inicialmente en la epidermis, se encuentra en la placa del techo durante la formación del tubo neural. Se encuentra un gradiente de señalización BMP en oposición a un gradiente de Sonic hedgehog , Shh. Esta expresión de BMP4 modela las neuronas dorsales. [20]

BMP4, junto con FGF2 , promueven la diferenciación de células madre en linajes mesodérmicos. Después de la diferenciación, las células tratadas con BMP4 y FGF2 generalmente producen mayores cantidades de diferenciación osteogénica y condrogénica que las células madre no tratadas. [21] También, junto con FGF2, puede producir células tiroideas progenitoras a partir de células madre pluripotentes en ratones y humanos. [22]

Se ha demostrado que BMP4 induce la expresión de la familia de genes Msx, que se cree que forma parte de la formación de cartílago a partir del mesodermo somítico . [23]

Se ha encontrado BMP4, un factor de crecimiento paracrino , en ovarios de rata . BMP4, junto con BMP7 , regulan el desarrollo temprano del folículo ovárico y la transición del folículo primordial al primario. Además, se ha demostrado que la inhibición de BMP4 con anticuerpos disminuye el tamaño general del ovario. Estos resultados indican que BMP4 puede ayudar en la supervivencia y prevención de la apoptosis en los ovocitos . [15]

En las aves, se ha demostrado que BMP4 influye en el tamaño del pico de los pinzones de Darwin . Cantidades bajas de BMP4 se correlacionan con picos de poca profundidad y ancho. Por el contrario, una alta expresión de BMP4 produce picos con profundidades y anchos altos. La regulación genética de BMP4 proporciona la base para la selección natural en los picos de las aves. [24]

Estructura proteica

Al producir un péptido carboxi terminal activo de 116 residuos, la bmp4 humana se sintetiza inicialmente como una preproproteína del cuarenta por ciento de residuos que se escinde postraduccionalmente. BMP4 tiene siete residuos que están conservados y glicosilados. [25] Los monómeros se mantienen con puentes disulfuro y 3 pares de aminoácidos de cisteína. Esta conformación se llama “nudo de cistina”. BMP4 puede formar homodímeros o heterodímeros con BMPS similares. Un ejemplo de esto es BMP7. Esta capacidad de formar homodímeros o heterodímeros le da la capacidad de tener una mayor actividad osteoinductiva que solo bmp4. [26] Aún no se sabe mucho sobre cómo interactúan las BMPS con la matriz extracelular. Además, se sabe poco sobre las vías que luego degradan la BMP4.

Vía de transducción de señales BMP4. BMP4 utiliza las vías de transducción de señales Smad y MAPK para alterar la transcripción de sus genes diana.

Inhibición

La inhibición de la señal BMP4 (por chordin , noggin o folistatina ) hace que el ectodermo se diferencie en la placa neural . Si estas células también reciben señales del FGF , se diferenciarán en la médula espinal; en ausencia de FGF, las células se convierten en tejido cerebral.

Si bien la sobreexpresión de BMP4 puede conducir a la ventralización, la inhibición con un dominante negativo puede resultar en una dorsalización completa del embrión o la formación de dos ejes. [27]

Es importante señalar que los ratones en los que BMP4 estaba completamente inactivada generalmente morían durante la gastrulación . Se cree que la inactivación de la BMP4 humana probablemente tendría el mismo efecto. Sin embargo, las mutaciones que no inactivan completamente la BMP4 en humanos también pueden tener efectos fenotípicos sutiles y se han implicado en la agenesia dental y la osteoporosis. [28]

Isoformas

Se ha descrito un corte y empalme alternativo en la región 5' no traducida de este gen y se describen tres variantes, todas codificando una proteína idéntica. [29]

Mecanismos moleculares

BMP4, como miembro de la familia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β), se une a 2 tipos diferentes de receptores de serina-treonina quinasa conocidos como BMPR1 y BMPR2. [30] La transducción de señales a través de estos receptores se produce a través de las vías Smad y map quinasa para efectuar la transcripción de sus genes diana. Para que se produzca la transducción de señales, ambos receptores deben ser funcionales. BMP puede unirse a BMPR2 sin BMPR1; sin embargo, la afinidad aumenta significativamente en presencia de ambos receptores. BMPR1 se transfosforila a través de BMPR2, que induce señalización posterior dentro de la célula, lo que afecta la transcripción. [30]

Vía de señalización Smad

Los receptores de la familia TGF-β utilizan con mayor frecuencia la vía de señalización Smad para tranducir señales. [30] Los receptores tipo 2 son responsables de activar los receptores tipo 1 donde su función implica la fosforilación de R-Smads (Smad-1, Smad-5, Smad-8). Tras la fosforilación, se produce la formación de un complejo R-SMAD junto con su socio común Smad (co-Smad) donde migra al núcleo. Esta vía de señalización está regulada por un inhibidor de molécula pequeña conocido como dorsomorfina, que previene los efectos posteriores de R-smads. [30]

Vías de señalización de Map quinasa (MAPK)

Las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) se fosforilan a través de una cascada de señalización donde MAPKKK fosforila y activa MAPKK y MAPKK fosforila y activa MAPK que luego induce una respuesta intracelular. [31] La activación de MAPKKK se produce a través de la interacción principalmente de GTPasas u otro grupo de proteínas quinasas. Los receptores de TGF-β inducen las vías de señalización MAPK de ERK, JNK y p38. [31] También se sabe que BMP4 activa las vías de señalización ERK, JNK y p38 MAPK, mientras que se ha descubierto que actúa independientemente de las vías de señalización de Smad, en su mayoría son activas junto con Smad. [32] La activación de las vías ERK y JNK actúa para fosforilar Smad y por lo tanto regular su activación. Además de esto, las vías MAPK pueden afectar directamente a los factores de transcripción que interactúan con Smad a través de un sustrato JNK o p38 que induce la convergencia de las dos vías de señalización. Se observa que esta convergencia consiste principalmente en un comportamiento cooperativo; sin embargo, hay evidencia que sugiere que en ocasiones pueden contrarrestarse entre sí. Además, el equilibrio que existe entre la activación directa de estas vías de señalización tiene un efecto significativo sobre las respuestas celulares inducidas por TGF-β. [32]

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Significación clínica

El aumento de la expresión de BMP4 se ha asociado con una variedad de enfermedades óseas, incluido el trastorno hereditario Fibrodisplasia osificante progresiva . [33]

Existe evidencia sólida a partir de estudios de secuenciación de genes candidatos involucrados en la fisura de que las mutaciones en el gen de la proteína morfogenética ósea 4 (BMP4) pueden estar asociadas con la patogénesis del labio leporino y paladar hendido . [34]

Desarrollo ocular

Los ojos son esenciales para que los organismos, especialmente los vertebrados terrestres , observen presas y obstáculos; esto es fundamental para su supervivencia. La formación de los ojos comienza como vesículas ópticas y cristalino derivados del neuroectodermo . Se sabe que las proteínas morfogénicas óseas estimulan la formación del cristalino. Durante el desarrollo temprano de los ojos, la formación de la vesícula óptica es esencial en ratones y BMP4 se expresa fuertemente en la vesícula óptica y débilmente en el mesénquima circundante y el ectodermo superficial. Este gradiente de concentración de BMP4 en la vesícula óptica es fundamental para la inducción del cristalino. Los investigadores, el Dr. Furuta y el Dr. Hogan descubrieron que si hacían una mutación láser en embriones de ratones y causaban una mutación nula homocigótica de BMP4 , este embrión no desarrollaría el cristalino. También hicieron una hibridación in situ del gen BMP4 que muestra el color verde y el gen Sox2 en rojo, que pensaron que también estaba involucrado en la formación del cristalino. Después de realizar estas dos hibridaciones in situ en embriones de ratones, descubrieron que tanto el color verde como el rojo se encuentran en la vesícula óptica de los embriones de ratones. Esto indicó que BMP4 y Sox2 se expresan en el lugar correcto en el momento correcto de la vesícula óptica y demuestra que tienen algunas funciones esenciales para la inducción del cristalino. Además, hicieron un experimento de seguimiento en el que, al inyectar BMP4 en embriones mutantes homocigotos de BMP4, se rescató la formación del cristalino (12). Esto indicó que definitivamente se requiere BMP4 para la formación de lentes. Sin embargo, los investigadores también descubrieron que algunos de los ratones mutados no pueden ser rescatados. Más tarde descubrieron que esos mutantes carecían de Msx 2 , que se activa mediante BMP4. El mecanismo que predijeron fue que BMP4 activará Msx 2 en la vesícula óptica y la combinación de concentración de BMP4 y Msx2 juntos activará Sox2 y Sox2 es esencial para la diferenciación de lentes. [35]

La inyección de Noggin en las células de la fibra del cristalino en ratones reduce significativamente las proteínas BMP4 en las células. Esto indica que Noggin es suficiente para inhibir la producción de BMP4. Además, se descubrió que otra proteína inhibidora , Alk6, impedía que BMP4 activara Msx2, lo que detenía la diferenciación de la lente. [36] Sin embargo, todavía hay muchas cosas que se desconocen sobre el mecanismo de inhibición de BMP4 y la regulación posterior de Sox2. En el futuro, los investigadores pretenden descubrir una vía más completa para el desarrollo de todo el ojo y esperan que algún día puedan encontrar una manera de curar algunas enfermedades oculares de origen genético.

Perdida de cabello

La caída del cabello o conocida como alopecia se debe al cambio en la morfología del folículo piloso y al ciclo del folículo piloso de manera anormal. [37] Los ciclos de los folículos pilosos son el de crecimiento, o anágeno , el de regresión o catágeno , y el de reposo o telógeno . [38] En los mamíferos, las interacciones epiteliales y mesenquimales recíprocas controlan el desarrollo del cabello. Genes como BMP4 y BMP2 están activos dentro de los precursores del tallo del cabello. Concretamente la BMP4 se encuentra en la papila dérmica . BMP4 forma parte de la red de señalización que controla el desarrollo del cabello. Es necesario para la inducción de vías bioquímicas y la señalización para regular la diferenciación del tallo piloso en el folículo piloso anagen. Esto se consigue controlando la expresión de los factores de transcripción que regulan la diferenciación del cabello. Sin embargo, todavía no está claro dónde actúan las BMP dentro de la red genética. La señalización de bmp4 puede controlar potencialmente la expresión de moléculas de diferenciación terminal como las queratinas. Se ha demostrado que otros reguladores también controlan el desarrollo de los folículos pilosos. HOXC13 y FOXN1 se consideran reguladores importantes porque los experimentos de pérdida de función muestran una diferenciación alterada del tallo piloso que no interfiere en la formación del folículo piloso. [39]

Cuando BMP4 se expresa ectópicamente, en ratones transgénicos la vaina de la raíz externa del folículo piloso (SRO) inhibe la proliferación de la matriz celular. BMP4 también activa la expresión del gen de la queratina del cabello , señalando que BMP4 es importante en la diferenciación del tallo del cabello. Noggin , un conocido inhibidor de BMP4, se encuentra dentro de las células de la matriz del bulbo piloso. Otros factores importantes a considerar en el desarrollo del cabello es la expresión de Shh ( sonic hedgehog ), BMP7 , BMP2, WNT y β-catenina, ya que son necesarios en la etapa inicial de la morfogénesis . [40]

Otros genes que pueden inhibir o interactuar con BMP4 son noggin, folistatina y gremlin , todos los cuales se expresan en los folículos pilosos en desarrollo. [41] En ratones en los que falta noggin, hay menos folículos pilosos que en un ratón normal y se inhibe el desarrollo del folículo . En embriones de pollo, se ha demostrado que la noggin expresada ectópicamente produce folículos agrandados, y la señalización de BMP4 muestra el destino de la placoda reprimida en las células cercanas. [26] También se ha demostrado durante experimentos in vivo que Noggin induce el crecimiento del cabello en la piel posnatal. [42]

BMP4 es un componente importante de las vías biológicas que implican la regulación de la diferenciación del tallo del cabello dentro del folículo piloso anagen. Los niveles más fuertes de BMP4 expresada se encuentran dentro de la médula , las células del tallo piloso, la matriz distal del cabello y los posibles precursores de la cutícula . Los dos métodos principales mediante los cuales BMP4 inhibe la expresión del cabello son mediante la restricción de la expresión del factor de crecimiento en la matriz del cabello y el antagonismo entre la señalización de crecimiento y diferenciación. [40]

Las vías que regulan la formación de folículos pilosos y el crecimiento del cabello son clave en el desarrollo de métodos terapéuticos para las condiciones de caída del cabello. Tales condiciones incluyen el desarrollo de nuevos folículos, el cambio de la forma de las características de los folículos existentes y la alteración del crecimiento del cabello en los folículos pilosos existentes. Además, BMP4 y la vía a través de la cual actúa pueden proporcionar objetivos terapéuticos para la prevención de la caída del cabello. [38]

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