stringtranslate.com

Pregnenolona

La pregnenolona ( P5 ), o pregn-5-en-3β-ol-20-ona , es un esteroide endógeno y un precursor / intermediario metabólico en la biosíntesis de la mayoría de las hormonas esteroides , incluidos los progestágenos , andrógenos , estrógenos , glucocorticoides y mineralocorticoides . [1] Además, la pregnenolona es biológicamente activa por derecho propio, actuando como un neuroesteroide . [2]

Además de su función como hormona natural, la pregnenolona se ha utilizado como medicamento y suplemento ; para obtener información sobre la pregnenolona como medicamento o suplemento, consulte el artículo sobre pregnenolona (medicamento) .

Función biológica

La pregnenolona y su éster de sulfato de 3β , el sulfato de pregnenolona, ​​al igual que la DHEA, el sulfato de DHEA y la progesterona, pertenecen al grupo de neuroesteroides que se encuentran en altas concentraciones en ciertas áreas del cerebro y se sintetizan allí. Los neuroesteroides afectan el funcionamiento sináptico, son neuroprotectores y mejoran la mielinización . La pregnenolona y su éster de sulfato pueden mejorar la función cognitiva y la memoria . [3] Además, pueden tener efectos protectores contra la esquizofrenia . [2]

Actividad biológica

Actividad de los neuroesteroides

La pregnenolona es un endocannabinoide alostérico , ya que es un modulador alostérico negativo del receptor CB 1. [4] [5] La pregnenolona está involucrada en un ciclo de retroalimentación negativa natural contra la activación del receptor CB 1 en animales . Impide que los agonistas del receptor CB 1 como el tetrahidrocannabinol , el principal componente activo del cannabis , activen completamente el CB 1. [6] Un compuesto relacionado, AEF0117, se ha derivado de la pregnenolona y es más específico para este tipo de actividad .

Se ha descubierto que la pregnenolona se une con una afinidad nanomolar alta a la proteína asociada a los microtúbulos 2 (MAP2) en el cerebro. [7] [8] A diferencia de la pregnenolona, ​​el sulfato de pregnenolona no se unió a los microtúbulos . [7] [8] Sin embargo, la progesterona sí lo hizo y con una afinidad similar a la pregnenolona, ​​aunque a diferencia de la pregnenolona, ​​no aumentó la unión de MAP2 a la tubulina . [7] [8] Se descubrió que la pregnenolona induce la polimerización de túbulos en cultivos neuronales y aumenta el crecimiento de neuritas en células PC12 tratadas con factor de crecimiento nervioso . [7] [8] Como tal, la pregnenolona puede controlar la formación y estabilización de los microtúbulos en las neuronas y puede afectar tanto al desarrollo neuronal durante el desarrollo prenatal como a la plasticidad neuronal durante el envejecimiento . [7] [8]

Aunque la pregnenolona por sí misma no posee estas actividades, su metabolito sulfato de pregnenolona es un modulador alostérico negativo del receptor GABA A [9] así como un modulador alostérico positivo del receptor NMDA . [10] [11] Además, se ha demostrado que el sulfato de pregnenolona activa el canal iónico del potencial transitorio del receptor M3 (TRPM3) en los hepatocitos y los islotes pancreáticos, lo que provoca la entrada de calcio y la posterior liberación de insulina . [12]

Actividad del receptor nuclear

Se ha descubierto que la pregnenolona actúa como agonista del receptor X de pregneno . [13]

La pregnenolona no tiene actividad progestágena , corticosteroide , estrogénica , androgénica o antiandrogénica . [1]

Bioquímica

Esteroidogénesis , que muestra pregnenolona cerca de la parte superior izquierda

Biosíntesis

La pregnenolona se sintetiza a partir del colesterol . [14] Esta conversión implica la hidroxilación de la cadena lateral en las posiciones C20 y C22, con escisión de la cadena lateral . [14] La enzima que realiza esta tarea es el citocromo P450scc , ubicado en las mitocondrias y controlado por las hormonas tróficas de la hipófisis anterior , como la hormona adrenocorticotrópica , la hormona folículo estimulante y la hormona luteinizante , en las glándulas suprarrenales y las gónadas . [ cita requerida ] Hay dos intermediarios en la transformación del colesterol en pregnenolona, ​​22 R -hidroxicolesterol y 20α,22 R -dihidroxicolesterol , y los tres pasos de la transformación son catalizados por P450scc. [14] La pregnenolona se produce principalmente en las glándulas suprarrenales , las gónadas y el cerebro . [4] Aunque la pregnenolona también se produce en las gónadas y el cerebro, la mayor parte de la pregnenolona circulante se deriva de la corteza suprarrenal . [15]

Para analizar la conversión de colesterol en pregnenolona, ​​se ha utilizado colesterol radiomarcado. [16] El producto de pregnenolona se puede separar del sustrato de colesterol utilizando minicolumnas Sephadex LH-20. [16]

Distribución

La pregnenolona es lipofílica y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica . [17] Esto contrasta con el sulfato de pregnenolona , ​​que no atraviesa la barrera hematoencefálica. [18] [19]

Metabolismo

La pregnenolona sufre un mayor metabolismo esteroide de una de varias maneras:

Niveles

Los niveles circulantes normales de pregnenolona son los siguientes: [15]

Se ha descubierto que los niveles medios de pregnenolona no difieren significativamente en mujeres posmenopáusicas y hombres de edad avanzada (40 y 39 ng/dL, respectivamente). [20]

Los estudios han demostrado que los niveles de pregnenolona no cambian significativamente después de la castración quirúrgica o médica en hombres, lo que concuerda con el hecho de que la pregnenolona se deriva principalmente de las glándulas suprarrenales. [21] [22] [23] Por el contrario, se ha descubierto que la castración médica suprime parcialmente los niveles de pregnenolona en mujeres premenopáusicas. [24] [25] De manera similar, una mujer premenopáusica adrenalectomizada mostró niveles circulantes de pregnenolona disminuidos de manera incompleta. [26]

Química

La pregnenolona también se conoce químicamente como pregn-5-en-3β-ol-20-ona. [27] [28] Al igual que otros esteroides , consta de cuatro hidrocarburos cíclicos interconectados . [27] [28] El compuesto contiene grupos funcionales cetona e hidroxilo , dos ramas de metilo y un doble enlace en C5, en el anillo de hidrocarburo cíclico B. [27] [28] Al igual que muchas hormonas esteroides, es hidrófobo . El derivado sulfatado , sulfato de pregnenolona , ​​es soluble en agua.

La 3β-dihidroprogesterona (pregn-4-en-3β-ol-20-ona) es un isómero de la pregnenolona en el que el doble enlace C5 ha sido reemplazado por un doble enlace C4. [1]

Historia

La pregnenolona fue sintetizada por primera vez por Adolf Butenandt y sus colegas en 1934. [29]

Referencias

  1. ^ abc Henderson E, Weinberg M, Wright WA (abril de 1950). "Pregnenolona". J. Clin. Endocrinol. Metab . 10 (4): 455–74. doi :10.1210/jcem-10-4-455. PMID  15415436.
  2. ^ ab Marx CE, Bradford DW, Hamer RM, et al. (septiembre de 2011). "Pregnenolona como un nuevo candidato terapéutico en la esquizofrenia: evidencia preclínica y clínica emergente". Neuroscience . 191 : 78–90. doi :10.1016/j.neuroscience.2011.06.076. PMID  21756978. S2CID  26396652.
  3. ^ Vallée M, Mayo W, Le Moal M (noviembre de 2001). "El papel de la pregnenolona, ​​la dehidroepiandrosterona y sus ésteres de sulfato en el aprendizaje y la memoria en el envejecimiento cognitivo". Brain Research. Brain Research Reviews . 37 (1–3): 301–12. doi :10.1016/S0165-0173(01)00135-7. PMID  11744095. S2CID  22186709.
  4. ^ ab Vallée M (2016). "Neurosteroides y terapias potenciales: enfoque en la pregnenolona". J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 160 : 78–87. doi :10.1016/j.jsbmb.2015.09.030. PMID  26433186. S2CID  3468546.
  5. ^ Pertwee, Roger G. (2015), "Endocannabinoides y sus acciones farmacológicas", Endocannabinoides , Manual de farmacología experimental, vol. 231, Springer International Publishing, págs. 1–37, doi :10.1007/978-3-319-20825-1_1, ISBN 9783319208244, PMID26408156 ​
  6. ^ Vallée, M., Vitiello, S., Bellocchio, L., Hébert-Chatelain, E., Monlezun, S., Martin-García, E., Kasanetz, F., Baillie, GL., Panin, F., Cathala, A., Roullot-Lacarrière, V., Fabre, S., Hurst, DP., Lynch, DL., Shore, DM., Deroche-Gamonet, V., Spampinato, U., Revest, JM., Maldonado , R., Reggio, PH., Ross, RA., Marsicano, G., Piazza, PV. [1], "La pregnenolona puede proteger el cerebro de la intoxicación por cannabis", Science , enero de 2014 Science 343(6166):94-8.
  7. ^ abcde Mellon SH (2007). "Regulación del desarrollo del sistema nervioso central por neuroesteroides". Pharmacol. Ther . 116 (1): 107–24. doi :10.1016/j.pharmthera.2007.04.011. PMC 2386997. PMID  17651807 . 
  8. ^ abcde Fontaine-Lenoir V, Chambraud B, Fellous A, David S, Duchossoy Y, Baulieu EE, Robel P (2006). "La proteína 2 asociada a los microtúbulos (MAP2) es un receptor de neuroesteroides". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 103 (12): 4711–6. Bibcode :2006PNAS..103.4711F. doi : 10.1073/pnas.0600113103 . PMC 1450236 . PMID  16537405. 
  9. ^ Majewska MD, Mienville JM, Vicini S (agosto de 1988). "El sulfato de pregnenolona, ​​un neuroesteroide, antagoniza las respuestas electrofisiológicas al GABA en las neuronas". Neuroscience Letters . 90 (3): 279–84. doi :10.1016/0304-3940(88)90202-9. PMID  3138576. S2CID  1101046.
  10. ^ Wu FS, Gibbs TT, Farb DH (septiembre de 1991). "Sulfato de pregnenolona: un modulador alostérico positivo en el receptor N-metil-D-aspartato". Farmacología molecular . 40 (3): 333–6. PMID  1654510.
  11. ^ Irwin RP, Maragakis NJ, Rogawski MA, Purdy RH, Farb DH, Paul SM (julio de 1992). "El sulfato de pregnenolona aumenta el Ca2+ intracelular mediado por el receptor NMDA en neuronas hipocampales de rata cultivadas". Neurosci Lett . 141 (1): 30–4. doi :10.1016/0304-3940(92)90327-4. PMID  1387199. S2CID  36972583.
  12. ^ Wagner TF, Loch S, Lambert S, et al. (diciembre de 2008). "Los canales M3 de potencial de receptor transitorio son receptores de esteroides ionotrópicos en las células beta pancreáticas". Nature Cell Biology . 10 (12): 1421–30. doi :10.1038/ncb1801. PMID  18978782. S2CID  19925356.
  13. ^ Kliewer SA, Lehmann JM, Milburn MV, Willson TM (1999). "Los PPAR y PXR: receptores xenobióticos nucleares que definen nuevas vías de señalización hormonal". Recent Prog. Horm. Res . 54 : 345–67, discusión 367–8. PMID  10548883.
  14. ^ abc Thomas L. Lemke; David A. Williams (2008). Principios de química medicinal de Foye. Lippincott Williams & Wilkins. págs. 883–. ISBN 978-0-7817-6879-5.
  15. ^ ab "The Quest Diagnostics Manual. Endocrinology. Test Selection and Interpretation. Fourth Edition". docplayer.net . p. 152 . Consultado el 15 de septiembre de 2023 .
  16. ^ ab Hanukoglu I, Jefcoate CR (1980). "Separación de pregnenolona del colesterol utilizando minicolumnas Sephadex LH-20". Journal of Chromatography A . 190 (1): 256–262. doi :10.1016/S0021-9673(00)85545-4.
  17. ^ Sripada RK, Marx CE, King AP, Rampton JC, Ho SS, Liberzon I (2013). "Los aumentos de alopregnanolona después de la administración de pregnenolona se asocian con una mayor activación de los neurocircuitos de regulación de las emociones". Biol. Psychiatry . 73 (11): 1045–53. doi :10.1016/j.biopsych.2012.12.008. PMC 3648625 . PMID  23348009. 
  18. ^ Jong Rho; Raman Sankar; Carl E. Stafstrom (18 de junio de 2010). Epilepsia: mecanismos, modelos y perspectivas translacionales. CRC Press. pp. 479–. ISBN 978-1-4200-8560-0.
  19. ^ Simposio de la Fundación CIBA (30 de abril de 2008). Esteroides y actividad neuronal. John Wiley & Sons. pp. 101–. ISBN 978-0-470-51399-6.
  20. ^ Vermeulen A, Deslypere JP, Schelfhout W, Verdonck L, Rubens R (enero de 1982). "Función adrenocortical en la vejez: respuesta a la estimulación aguda con adrenocorticotropina". J. Clin. Endocrinol. Metab . 54 (1): 187–91. doi :10.1210/jcem-54-1-187. PMID  6274897.
  21. ^ BH Vickery; JJ Nestor; ES Hafez (6 de diciembre de 2012). LHRH y sus análogos: aplicaciones anticonceptivas y terapéuticas. Springer Science & Business Media. pp. 341–. ISBN 978-94-009-5588-2. Por otra parte, no se observaron cambios significativos en los niveles séricos de los precursores esteroides pregnenolona y progesterona. [...] Los niveles inalterados de pregnenolona, ​​en presencia de concentraciones disminuidas de 17α-OH-progesterona y testosterona, sugieren que se produce un bloqueo de la actividad de la 17-hidroxilasa y la 17,20-desmolasa en el testículo humano.
  22. ^ Bélanger A, Dupont A, Labrie F (septiembre de 1984). "Inhibición de los niveles plasmáticos de andrógenos suprarrenales basales y estimulados por adrenocorticotropina después del tratamiento con un antiandrógeno en pacientes castrados con cáncer de próstata". J. Clin. Endocrinol. Metab . 59 (3): 422–6. doi :10.1210/jcem-59-3-422. PMID  6086697.
  23. ^ Faure N, Labrie F, Lemay A, Bélanger A, Gourdeau Y, Laroche B, Robert G (marzo de 1982). "Inhibición de los niveles séricos de andrógenos mediante la administración intranasal y subcutánea crónica de un potente agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) en hombres adultos". Fertil. Steril . 37 (3): 416–24. doi : 10.1016/S0015-0282(16)46107-8 . PMID  6800852.
  24. ^ Dupont A, Dupont P, Belanger A, Mailoux J, Cusan L, Labrie F (agosto de 1990). "Cambios hormonales y bioquímicos durante el tratamiento de la endometriosis con el agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) [D-Trp6,des-Gly-NH2(10)]LH-RH etilamida". Fertil. Steril . 54 (2): 227–32. doi : 10.1016/S0015-0282(16)53694-2 . PMID  2199228.
  25. ^ Steingold K, De Ziegler D, Cedars M, Meldrum DR, Lu JK, Judd HL, Chang RJ (octubre de 1987). "Efectos clínicos y hormonales del tratamiento crónico con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina en la enfermedad de ovario poliquístico". J. Clin. Endocrinol. Metab . 65 (4): 773–8. doi :10.1210/jcem-65-4-773. PMID  3116031.
  26. ^ Abraham GE, Chakmakjian ZH (octubre de 1973). "Niveles séricos de esteroides durante el ciclo menstrual en una mujer adrenalectomizada bilateralmente". J. Clin. Endocrinol. Metab . 37 (4): 581–7. doi :10.1210/jcem-37-4-581. PMID  4270264.
  27. ^ abc J. Elks (14 de noviembre de 2014). Diccionario de fármacos: datos químicos: datos químicos, estructuras y bibliografías. Springer. pp. 665–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  28. ^ abc Index Nominum 2000: Directorio internacional de medicamentos. Taylor & Francis. 2000. págs. 872–873. ISBN 978-3-88763-075-1.
  29. ^ Butenandt, Adolfo; Westphal, Ulrich; Cobler, Heinz (12 de septiembre de 1934). "Über einen Abbau des Stigmasterins zu corpus-luteum-wirksamen Stoffen; ein Beitrag zur Konstitution des Corpusluteum-Hormons (Vorläuf. Mitteil.)". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (Series A y B) . 67 (9): 1611-1616. doi :10.1002/cber.19340670931.