La pirimetamina , vendida bajo la marca Daraprim, entre otras, es un medicamento que se usa con leucovorina (la leucovorina se usa para disminuir los efectos secundarios de la pirimetamina; no tiene actividad antiparasitaria intrínseca) para tratar las enfermedades parasitarias toxoplasmosis y cistoisosporiasis . [3] [4] También se usa con dapsona como opción de segunda línea para prevenir la neumonía por Pneumocystis jiroveci en personas con VIH/SIDA . [3] Anteriormente se usaba para la malaria , pero ya no se recomienda debido a la resistencia. [3] La pirimetamina se toma por vía oral . [3]
Los efectos secundarios comunes incluyen malestar gastrointestinal, reacciones alérgicas graves y supresión de la médula ósea . [3] No debe ser utilizado por personas con deficiencia de folato que haya provocado anemia . [3] Existe la preocupación de que pueda aumentar el riesgo de cáncer. [3] Aunque se usa ocasionalmente durante el embarazo, no está claro si la pirimetamina es segura para el bebé. [1] La pirimetamina se clasifica como un antagonista del ácido fólico . [3] Funciona inhibiendo el metabolismo del ácido fólico y, por lo tanto, la producción de ADN . [3]
La pirimetamina también se ha utilizado en varios ensayos para tratar la retinocoroiditis . [9]
Consideración del embarazo
La pirimetamina está etiquetada como categoría C en el embarazo en los Estados Unidos. [1] [10] Hasta la fecha, no se dispone de evidencia suficiente sobre sus riesgos en el embarazo o sus efectos en el feto. [10] [11]
Malaria
Es principalmente activo contra Plasmodium falciparum , pero también contra Plasmodium vivax . [12] Debido a la aparición de cepas de P. falciparum resistentes a la pirimetamina , actualmente rara vez se utiliza pirimetamina sola. En combinación con una sulfonamida de acción prolongada como la sulfadiazina , se utilizó ampliamente, como en Fansidar , aunque la resistencia a esta combinación está aumentando. [12]
Cuando se utilizan dosis más altas, como en el tratamiento de la toxoplasmosis, la pirimetamina puede provocar síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, glositis , anorexia y diarrea. [11] [13] También se observa una erupción, que puede ser indicativa de una reacción de hipersensibilidad, particularmente en combinación con sulfonamidas. [11] Los efectos sobre el sistema nervioso central incluyen ataxia, temblores y convulsiones. [13] También pueden ocurrir efectos secundarios hematológicos como trombocitopenia , leucopenia y anemia. [13]
Interacciones
Otros agentes antifolato, como el metotrexato y la trimetoprima , pueden potenciar las acciones antifolato de la pirimetamina, provocando una posible deficiencia de folato, anemia y otras discrasias sanguíneas . [8]
Mecanismo de acción
La pirimetamina interfiere con la regeneración del ácido tetrahidrofólico a partir del dihidrofolato al inhibir competitivamente la enzima dihidrofolato reductasa . [14] El ácido tetrahidrofólico es esencial para la síntesis de ADN y ARN en muchas especies, incluidos los protozoos. [14] También se ha descubierto que reduce la expresión de SOD1 , una proteína clave implicada en la esclerosis lateral amiotrófica. [15] [16]
Otros medicamentos
La pirimetamina generalmente se administra con ácido folínico y sulfadiazina. [10]
El ácido folínico (leucovorina) es un derivado del ácido fólico convertido en tetrahidrofolato , la principal forma activa del ácido fólico, in vivo , sin depender de la dihidrofolato reductasa. El ácido folínico reduce los efectos secundarios relacionados con la deficiencia de folato en el paciente.
Mecanismo de resistencia
La resistencia a la pirimetamina está muy extendida. Las mutaciones en el gen de la malaria para la dihidrofolato reductasa pueden reducir su eficacia. [17] Estas mutaciones disminuyen la afinidad de unión entre la pirimetamina y la dihidrofolato reductasa mediante la pérdida de enlaces de hidrógeno y las interacciones estéricas . [18]
Historia
La síntesis de pirimetamina suele comenzar con p -clorofenilacetonitrilo, que sufre una reacción de condensación con éster de propionato de etilo ; el producto de esto luego reacciona con diazometano para formar un enol éter , que reacciona con guanidina libre en una segunda reacción de condensación.
La científica estadounidense ganadora del Premio Nobel , Gertrude Elion, desarrolló el fármaco en Burroughs-Wellcome (ahora parte de GlaxoSmithKline) para combatir la malaria. [19] La pirimetamina está disponible desde 1953. [20] En 2010, GlaxoSmithKline vendió los derechos de comercialización de Daraprim a CorePharma. Impax Laboratories intentó comprar CorePharma en 2014 y completó la adquisición, incluido Daraprim, en marzo de 2015. [21] En agosto de 2015, los derechos fueron comprados por Turing Pharmaceuticals . [22] Posteriormente, Turing se hizo famoso por una controversia sobre el aumento de precios cuando aumentó el precio de una dosis del medicamento en el mercado estadounidense de 13,50 dólares estadounidenses a 750 dólares estadounidenses, un aumento del 5.500%. [23]
sociedad y Cultura
Ciencias económicas
En los Estados Unidos, en 2015, Turing Pharmaceuticals fue criticada por aumentar el precio 50 veces, de 13,50 dólares estadounidenses a 750 dólares por tableta, [24] lo que llevó a un costo de 75.000 dólares por un tratamiento informado en un hospital. [25]
Estados Unidos
En los Estados Unidos, en 2015, con la adquisición por parte de Turing Pharmaceuticals de los derechos de comercialización en EE. UU. de las tabletas de Daraprim, [26] Daraprim se convirtió en un artículo de farmacia especializado y de fuente única, y el precio aumentó. [27] El costo de un tratamiento mensual para una persona con una dosis de 75 mg aumentó a aproximadamente $75.000/mes en un hospital, o $750 por tableta, mientras que anteriormente tenía un precio de $13,50. [28]
Los pacientes ambulatorios ya no podían obtener el medicamento en una farmacia comunitaria, sino sólo a través de una única farmacia de dispensación, Walgreens Specialty Pharmacy, y las instituciones ya no podían realizar pedidos a su mayorista general, sino que tenían que abrir una cuenta en el programa Daraprim Direct. [27] [29] Las presentaciones de Retrophin , una empresa anteriormente dirigida por Martin Shkreli , director ejecutivo de Turing, de la cual Turing adquirió los derechos de Daraprim, sugirieron que un sistema de distribución cerrado podría impedir que los competidores genéricos obtengan legalmente los medicamentos para los estudios de bioequivalencia. requerido para la aprobación de la FDA de un medicamento genérico. [29]
Shkreli defendió el aumento de precios diciendo: "Si hubiera una empresa que vendiera un Aston Martin al precio de una bicicleta, y nosotros compramos esa empresa y pedimos cobrar los precios de Toyota, no creo que eso deba ser un delito." [30] [31] Como resultado de la reacción, Shkreli contrató a una firma de relaciones públicas de crisis para ayudar a explicar la medida de su fondo. [32] Turing Pharmaceuticals anunció el 24 de noviembre de 2015 "que, después de todo, no reduciría el precio de lista de ese medicamento", pero ofrecería programas de asistencia al paciente. [33] El periodista del New York Times, Andrew Pollack, señaló que estos programas "son estándar para las compañías que venden medicamentos de precios extremadamente altos. Permiten a los pacientes obtener el medicamento mientras trasladan la mayor parte de los costos a las compañías de seguros y a los contribuyentes". [33]
En 2016, un grupo de estudiantes de secundaria de Sydney Grammar, apoyados por la Universidad de Sydney, preparó pirimetamina como muestra de que la síntesis es comparativamente fácil y el aumento de precio es injustificable. Su equipo produjo 3,7 g por 20 dólares, lo que en aquel momento habría valido entre 35.000 y 110.000 dólares en los Estados Unidos . [35] Shkreli dijo que los escolares no eran competencia, probablemente porque los estudios de bioequivalencia necesarios requieren una muestra del medicamento existente proporcionado directamente por la compañía, y no simplemente comprado en una farmacia, que Turing podría negarse a proporcionar. [36] [37] No obstante, el trabajo de los estudiantes apareció en The Guardian [36] y la revista Time , [38] y en ABC Australia , [35] la BBC , [37] y CNN . [39]
El 22 de octubre de 2015, Imprimis Pharmaceuticals anunció que había puesto a disposición formulaciones compuestas y personalizables de pirimetamina y leucovorina en cápsulas para administración oral a partir de tan solo $ 99 por una botella de 100 unidades en los Estados Unidos. [40] La pirimetamina fue aprobada como genérico en los Estados Unidos en febrero de 2020. [7]
En enero de 2020, la FTC presentó un caso contra Vyera "alegando un elaborado plan anticompetitivo para preservar el monopolio del medicamento que salva vidas, Daraprim". [41] Se llegó a un acuerdo en diciembre de 2021. Según AP News , el acuerdo "requiere que Vyera y Phoenixus proporcionen hasta 40 millones de dólares en ayuda durante 10 años a los consumidores que supuestamente fueron desplumados por sus acciones y les exige que pongan a disposición Daraprim". a cualquier potencial competidor genérico a costa de producir el medicamento". [42] Según Law360 , el ejecutivo de la empresa Kevin Mulleady "acordó una prohibición de siete años de trabajar o tener más del 8% de participación en la mayoría de las empresas farmacéuticas". [43]
Otros paises
En la India, se encuentran disponibles múltiples combinaciones de pirimetamina genérica a un precio que oscila entre 0,04 y 0,10 dólares cada una (3 a 7 rupias). [44] [45] [46] [47]
En el Reino Unido, GSK ofrece el mismo medicamento a un precio de 20 dólares estadounidenses por 30 comprimidos (alrededor de 0,66 dólares cada uno). [48]
En Australia, el medicamento está disponible en la mayoría de las farmacias a un costo de 9,35 dólares estadounidenses (12,99 dólares australianos) por 50 comprimidos (alrededor de 0,18 dólares estadounidenses cada uno). [49]
En Brasil , el medicamento está disponible a R$0,07 la pastilla, o alrededor de US$0,02. [50]
En Suiza , el medicamento está disponible por 9,45 dólares estadounidenses (9,05 francos suizos) por 30 comprimidos (alrededor de 0,32 dólares estadounidenses por pieza). [51]
Investigación
En 2011, los investigadores descubrieron que la pirimetamina puede aumentar la actividad de la β-hexosaminidasa , lo que podría ralentizar la progresión de la enfermedad de Tay-Sachs de aparición tardía . [52] Se está evaluando en ensayos clínicos como tratamiento para la esclerosis lateral amiotrófica . [53]
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enlaces externos
Scholia tiene un perfil de tema para la pirimetamina .
"Pirimetamina". Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
