En genética , la tasa de mutación es la frecuencia de nuevas mutaciones en un solo gen, secuencia de nucleótidos u organismo a lo largo del tiempo. [2] Las tasas de mutación no son constantes y no se limitan a un solo tipo de mutación; Hay muchos tipos diferentes de mutaciones. Las tasas de mutación se dan para clases específicas de mutaciones. Las mutaciones puntuales son una clase de mutaciones que son cambios en una sola base. Las mutaciones sin sentido y sin sentido son dos subtipos de mutaciones puntuales. La tasa de estos tipos de sustituciones se puede subdividir en un espectro de mutación que describe la influencia del contexto genético en la tasa de mutación. [3]
Hay varias unidades de tiempo naturales para cada una de estas tasas, y las tasas se caracterizan como mutaciones por par de bases por división celular, por gen por generación o por genoma por generación. La tasa de mutación de un organismo es una característica evolucionada y está fuertemente influenciada por la genética de cada organismo, además de la fuerte influencia del medio ambiente. Los límites superior e inferior hasta los cuales pueden evolucionar las tasas de mutación son objeto de investigación en curso. Sin embargo, la tasa de mutación varía a lo largo del genoma . En el ADN, el ARN o un solo gen, las tasas de mutación están cambiando. [ cita necesaria ]
Cuando la tasa de mutación en humanos aumenta, pueden ocurrir ciertos riesgos para la salud, por ejemplo, cáncer y otras enfermedades hereditarias. Tener conocimiento de las tasas de mutación es vital para comprender el futuro de los cánceres y muchas enfermedades hereditarias. [4]
Las diferentes variantes genéticas dentro de una especie se denominan alelos, por lo que una nueva mutación puede crear un nuevo alelo. En genética de poblaciones , cada alelo se caracteriza por un coeficiente de selección, que mide el cambio esperado en la frecuencia de un alelo a lo largo del tiempo. El coeficiente de selección puede ser negativo, correspondiente a una disminución esperada, positivo, correspondiente a un aumento esperado, o cero, correspondiente a ningún cambio esperado. La distribución de los efectos de aptitud de nuevas mutaciones es un parámetro importante en genética de poblaciones y ha sido objeto de extensas investigaciones. [5] Aunque las mediciones de esta distribución han sido inconsistentes en el pasado, ahora se piensa generalmente que la mayoría de las mutaciones son levemente nocivas, que muchas tienen poco efecto sobre la aptitud de un organismo y que algunas pueden ser favorables.
Debido a la selección natural , las mutaciones desfavorables generalmente se eliminan de una población, mientras que los cambios favorables generalmente se mantienen para la siguiente generación y los cambios neutrales se acumulan al ritmo en que son creados por las mutaciones. Este proceso ocurre por reproducción. En una generación particular, los "mejores" sobreviven con mayor probabilidad, transmitiendo sus genes a su descendencia. El signo del cambio en esta probabilidad define que las mutaciones sean beneficiosas, neutras o perjudiciales para los organismos. [6]
Las tasas de mutación de un organismo se pueden medir mediante varias técnicas.
Una forma de medir la tasa de mutación es mediante la prueba de fluctuación, también conocida como experimento de Luria-Delbrück . Este experimento demostró que las mutaciones en bacterias ocurren en ausencia de selección en lugar de en presencia de selección. [7]
Esto es muy importante para las tasas de mutación porque demuestra experimentalmente que las mutaciones pueden ocurrir sin que la selección sea un componente; de hecho, la mutación y la selección son fuerzas evolutivas completamente distintas. Diferentes secuencias de ADN pueden tener diferentes propensiones a la mutación (ver más abajo) y es posible que no ocurran al azar. [8]
La clase de mutaciones que se mide con mayor frecuencia son las sustituciones, porque son relativamente fáciles de medir con análisis estándar de datos de secuencias de ADN. Sin embargo, las sustituciones tienen una tasa de mutación sustancialmente diferente (10 −8 a 10 −9 por generación para la mayoría de los organismos celulares) que otras clases de mutación, que frecuentemente son mucho más altas (~10 −3 por generación para la expansión/contracción del ADN satélite [9 ] ).
Muchos sitios del genoma de un organismo pueden admitir mutaciones con pequeños efectos en la aptitud. Estos sitios suelen denominarse sitios neutrales. En teoría, las mutaciones sin selección se fijan entre organismos precisamente a la tasa de mutación. Las mutaciones sinónimas fijas, es decir, sustituciones sinónimas , son cambios en la secuencia de un gen que no cambian la proteína producida por ese gen. A menudo se utilizan como estimaciones de esa tasa de mutación, a pesar de que algunas mutaciones sinónimas tienen efectos de aptitud. Como ejemplo, las tasas de mutación se han inferido directamente a partir de secuencias genómicas completas de líneas replicadas evolucionadas experimentalmente de Escherichia coli B. [10]
Una forma particularmente laboriosa de caracterizar la tasa de mutación es la línea de acumulación de mutaciones.
Se han utilizado líneas de acumulación de mutaciones para caracterizar las tasas de mutación con el método Bateman-Mukai y la secuenciación directa de organismos experimentales bien estudiados que van desde bacterias intestinales ( E. coli ), lombrices intestinales ( C. elegans ), levaduras ( S. cerevisiae ) y frutas. moscas ( D. melanogaster ), y pequeñas plantas efímeras ( A. thaliana ). [11]
Las tasas de mutación difieren entre especies e incluso entre diferentes regiones del genoma de una sola especie. Estas diferentes tasas de sustitución de nucleótidos se miden en sustituciones ( mutaciones fijas ) por par de bases por generación. Por ejemplo, las mutaciones en el ADN intergénico o no codificante tienden a acumularse a un ritmo más rápido que las mutaciones en el ADN que se utiliza activamente en el organismo ( expresión genética ). Esto no se debe necesariamente a una mayor tasa de mutación, sino a niveles más bajos de selección purificadora . Una región que muta a un ritmo predecible es candidata para ser utilizada como reloj molecular .
Si se supone que la tasa de mutaciones neutras en una secuencia es constante (como un reloj), y si la mayoría de las diferencias entre especies son neutras en lugar de adaptativas, entonces el número de diferencias entre dos especies diferentes puede usarse para estimar cuánto tiempo hace dos las especies divergieron (ver reloj molecular ). De hecho, la tasa de mutación de un organismo puede cambiar en respuesta al estrés ambiental. Por ejemplo, la luz ultravioleta daña el ADN, lo que puede resultar en intentos propensos a errores por parte de la célula para realizar la reparación del ADN .
La tasa de mutación humana es mayor en la línea germinal masculina (esperma) que en la femenina (óvulos), pero las estimaciones de la tasa exacta han variado en un orden de magnitud o más. Esto significa que un genoma humano acumula alrededor de 64 nuevas mutaciones por generación porque cada generación completa implica una serie de divisiones celulares para generar gametos. [12] Se ha estimado que el ADN mitocondrial humano tiene tasas de mutación de ~3× o ~2,7×10 −5 por base por generación de 20 años (dependiendo del método de estimación); [13] se considera que estas tasas son significativamente más altas que las tasas de mutación genómica humana en ~2,5 × 10 −8 por base por generación. [14] Utilizando los datos disponibles de la secuenciación del genoma completo, se estima de manera similar que la tasa de mutación del genoma humano es ~1,1×10 −8 por sitio por generación. [15]
La tasa de otras formas de mutación también difiere mucho de la de las mutaciones puntuales . Un locus de microsatélite individual a menudo tiene una tasa de mutación del orden de 10 −4 , aunque esto puede diferir mucho con la longitud. [dieciséis]
Algunas secuencias de ADN pueden ser más susceptibles a la mutación. Por ejemplo, los tramos de ADN del esperma humano que carecen de metilación son más propensos a sufrir mutaciones. [17]
En general, la tasa de mutación en eucariotas (y bacterias ) unicelulares es aproximadamente de 0,003 mutaciones por genoma por generación celular . [12] Sin embargo, algunas especies, especialmente los ciliados del género Paramecium , tienen una tasa de mutación inusualmente baja. Por ejemplo, Paramecium tetraurelia tiene una tasa de mutación por sustitución de bases de ~2 × 10 −11 por sitio por división celular. Esta es la tasa de mutación más baja observada en la naturaleza hasta ahora, siendo aproximadamente 75 veces menor que en otros eucariotas con un tamaño de genoma similar, e incluso 10 veces menor que en la mayoría de los procariotas. La baja tasa de mutación en Paramecium se ha explicado por su núcleo de línea germinal transcripcionalmente silencioso , lo que coincide con la hipótesis de que la fidelidad de replicación es mayor en niveles más bajos de expresión genética . [18]
Las tasas de mutación por par de bases por generación más altas se encuentran en los virus , que pueden tener genomas de ARN o ADN. Los virus de ADN tienen tasas de mutación entre 10 −6 y 10 −8 mutaciones por base por generación, y los virus de ARN tienen tasas de mutación entre 10 −3 y 10 −5 por base por generación. [12]
Un espectro de mutaciones es una distribución de tasas o frecuencias de las mutaciones relevantes en algún contexto, basada en el reconocimiento de que las tasas de aparición no son todas iguales. En cualquier contexto, el espectro de mutación refleja los detalles de la mutagénesis y se ve afectado por condiciones como la presencia de mutágenos químicos o antecedentes genéticos con alelos mutadores o sistemas de reparación del ADN dañados. El concepto más fundamental y amplio de espectro de mutación es la distribución de tasas de todas las mutaciones individuales que pueden ocurrir en un genoma (p. ej., [19] ). A partir de este espectro completo de novo, por ejemplo, se puede calcular la tasa relativa de mutación en las regiones codificantes frente a las no codificantes . Normalmente, el concepto de espectro de tasas de mutación se simplifica para abarcar clases amplias, como transiciones y transversiones (figura), es decir, diferentes conversiones mutacionales a lo largo del genoma se agregan en clases, y hay una tasa agregada para cada clase.
En muchos contextos, un espectro de mutaciones se define como las frecuencias observadas de mutaciones identificadas mediante algún criterio de selección, por ejemplo, la distribución de mutaciones asociadas clínicamente con un tipo particular de cáncer, [20] o la distribución de cambios adaptativos en un contexto particular como como resistencia a los antibióticos (p. ej., [21] ). Mientras que el espectro de tasas de mutación de novo refleja únicamente la mutagénesis, este tipo de espectro también puede reflejar efectos de sesgos de selección y determinación (por ejemplo, ambos tipos de espectro se utilizan en [22] ).
La teoría sobre la evolución de las tasas de mutación identifica tres fuerzas principales involucradas: la generación de mutaciones más perjudiciales con mayor mutación, la generación de mutaciones más ventajosas con mayor mutación y los costos metabólicos y las tasas de replicación reducidas que se requieren para prevenir mutaciones. Se llega a diferentes conclusiones en función de la importancia relativa atribuida a cada fuerza. La tasa de mutación óptima de los organismos puede determinarse mediante una compensación entre los costos de una tasa de mutación alta, [23] como las mutaciones nocivas, y los costos metabólicos de mantener sistemas para reducir la tasa de mutación (como el aumento de la expresión del ADN). enzimas reparadoras [24] o, como lo revisaron Bernstein et al., [25] que tienen un mayor uso de energía para la reparación, codifican productos genéticos adicionales y/o tienen una replicación más lenta). En segundo lugar, tasas de mutación más altas aumentan la tasa de mutaciones beneficiosas, y la evolución puede evitar una reducción de la tasa de mutación para mantener tasas óptimas de adaptación. [26] Como tal, la hipermutación permite que algunas células se adapten rápidamente a las condiciones cambiantes para evitar que toda la población se extinga. [27] Finalmente, la selección natural puede no optimizar la tasa de mutación debido a los beneficios relativamente menores de reducir la tasa de mutación y, por lo tanto, la tasa de mutación observada es producto de procesos neutrales. [28] [29]
Los estudios han demostrado que el tratamiento de virus de ARN como el poliovirus con ribavirina produce resultados consistentes con la idea de que los virus mutaban con demasiada frecuencia para mantener la integridad de la información en sus genomas. [30] Esto se denomina catástrofe de error .
La alta tasa de mutación del VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana) de 3 x 10 −5 por base y generación, sumada a su corto ciclo de replicación, conduce a una alta variabilidad del antígeno , lo que le permite evadir el sistema inmunológico. [31]
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Medios relacionados con la tasa de mutación en Wikimedia Commons