La hiperplasia suprarrenal congénita ( CAH ) es un grupo de trastornos autosómicos recesivos caracterizados por una síntesis deficiente de cortisol . [1] [2] Es resultado de la deficiencia de una de las cinco enzimas necesarias para la síntesis de cortisol en la corteza suprarrenal . [3] La mayoría de estos trastornos implican una producción excesiva o deficiente de hormonas como glucocorticoides , mineralocorticoides o esteroides sexuales , [4] [2] y pueden alterar el desarrollo de las características sexuales primarias o secundarias en algunos bebés , niños o adultos afectados. [5] Es uno de los trastornos autosómicos recesivos más comunes en humanos. [6] [7] [8]
La CAH puede presentarse en diversas formas. La presentación clínica de cada forma es diferente y depende en gran medida del defecto enzimático subyacente, la retención de sus precursores y los productos deficientes. [9] Las formas clásicas aparecen en la infancia y las formas no clásicas aparecen en la niñez tardía. La presentación en pacientes con CAH clásica puede subdividirse en tres formas: pérdida de sal, virilizante simple y no clásica (NC), dependiendo de si hay o no deficiencia de mineralocorticoides, respectivamente. [10] [11] [12] Sin embargo, esta subtipificación a menudo no es clínicamente significativa, porque todos los pacientes pierden sal en algún grado y las presentaciones clínicas pueden superponerse. [13]
En el 75% de los casos de deficiencia enzimática grave, la producción insuficiente de aldosterona puede provocar pérdida de sal, retraso del crecimiento e hipovolemia y shock potencialmente fatales. El diagnóstico erróneo de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) por pérdida de sal se relaciona con un mayor riesgo de morbilidad y muerte neonatal temprana . [2]
La característica principal de la CAH en las niñas recién nacidas es el desarrollo anormal de los genitales externos, que presentan distintos grados de virilización . Según las guías de práctica clínica, en el caso de los recién nacidos con gónadas inaccesibles bilaterales, se debe considerar la evaluación de la CAH. Si no se puede identificar y tratar la CAH virilizante, tanto los niños como las niñas pueden experimentar un rápido crecimiento posnatal y virilización. [2]
Además de las formas de CAH con pérdida de sal y virilizante simple diagnosticadas en la infancia, existe una forma leve o "no clásica", que se caracteriza por diversos grados de exceso de andrógenos posnatales, pero a veces es asintomática. [14] La forma no clásica puede notarse en la niñez tardía y puede conducir a signos de hiperandrogenismo, como crecimiento acelerado, acné , hirsutismo, pubarquia prematura, irregularidades menstruales, [14] y síndrome de ovario poliquístico secundario . [15] En los varones adultos, la calvicie temprana [14] y la infertilidad pueden sugerir el diagnóstico. La forma no clásica se caracteriza por un deterioro subclínico leve de la síntesis de cortisol [14] y la concentración sérica de cortisol suele ser normal. [14]
Los síntomas de la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) varían según la forma de la misma y el sexo del paciente. Los síntomas pueden incluir:
Debido a la insuficiencia de mineralocorticoides : [ cita requerida ]
Debido al exceso de andrógenos:
Debido a la insuficiencia de andrógenos y estrógenos: [ cita requerida ]
La CAH es el resultado de mutaciones de genes que controlan las enzimas que median los pasos bioquímicos de la producción de mineralocorticoides , glucocorticoides o esteroides sexuales a partir del colesterol por las glándulas suprarrenales ( esteroidogénesis ). [20]
Cada forma de CAH está asociada con un gen defectuoso específico. El tipo más común (95% de los casos) [2] [11] involucra al gen de la 21-hidroxilasa , que se encuentra en 6p21.3 como parte del complejo HLA; la deficiencia de 21-hidroxilasa resulta de una mutación única con dos copias casi homólogas altamente en serie que consisten en un gen activo ( CYP21A2 ) y un pseudogén inactivo ( CYP21A1P ). [21] [22] [23] Los alelos mutantes resultan de la recombinación entre los genes activos y pseudogenes (conversión génica). [24] Aproximadamente el 5% de los casos de CAH se deben a defectos en el gen que codifica la 11β-hidroxilasa y la consecuente deficiencia de 11β-hidroxilasa . Otras formas más raras de CAH son causadas por mutaciones en genes, incluyendo HSD3B2 (3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2), CYP17A1 (17α-hidroxilasa/17,20-liasa), [25] CYP11A1 (P450scc; enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol), STAR ( proteína reguladora aguda esteroidogénica ; StAR), CYB5A ( citocromo b 5 ) y CYPOR ( citocromo P450 oxidorreductasa ; POR). [ cita requerida ]
La variabilidad adicional se debe al grado de ineficiencia enzimática producido por los alelos específicos que posee cada paciente. Algunos alelos dan lugar a grados más graves de ineficiencia enzimática. En general, los grados graves de ineficiencia producen cambios en el feto y problemas en la vida prenatal o perinatal. Los grados más leves de ineficiencia suelen estar asociados a efectos excesivos o deficientes de las hormonas sexuales en la infancia o la adolescencia, mientras que las formas más leves de CAH interfieren en la ovulación y la fertilidad en los adultos. [ cita requerida ]
Las niñas con CAH clásica tienen genitales ambiguos debido a la exposición a altas concentraciones de andrógenos en el útero . [26] La CAH debido a la deficiencia de 21-hidroxilasa es la causa más común de genitales ambiguos en niñas genotípicamente normales (46XX). Las niñas menos gravemente afectadas pueden presentar pubarquia temprana . Las mujeres jóvenes pueden presentar síntomas de síndrome de ovario poliquístico ( oligomenorrea , ovarios poliquísticos, hirsutismo ). [ cita médica necesaria ]
Los varones con CAH clásica generalmente no presentan signos de CAH al nacer. Algunos pueden presentar hiperpigmentación , debido a la cosecreción con la hormona estimulante de los melanocitos, y posible agrandamiento del pene. La edad de diagnóstico de los varones con CAH varía y depende de la gravedad de la deficiencia de aldosterona . Los niños con enfermedad perdedora de sal presentan síntomas tempranos de hiponatremia e hipovolemia . Los niños con enfermedad no perdedora de sal presentan más tarde signos de virilización. [24]
En las formas más raras de CAH, los varones están submasculinizados [27] y las mujeres generalmente no presentan signos ni síntomas al nacer. [ cita médica necesaria ]
El análisis genético puede ser útil para confirmar el diagnóstico de CAH, pero no es necesario si están presentes los hallazgos clínicos y de laboratorio clásicos.
En la deficiencia clásica de 21-hidroxilasa, los estudios de laboratorio mostrarán:
La deficiencia clásica de 21-hidroxilasa generalmente causa niveles de 17α-hidroxiprogesterona en sangre >242 nmol/L. [ cita médica necesaria ] (A modo de comparación, un bebé a término a los tres días de edad debe tener <3 nmol/L. Muchos programas de detección neonatal tienen rangos de referencia específicos por peso y edad gestacional porque se pueden observar niveles altos en bebés prematuros sin CAH). Los pacientes con pérdida de sal tienden a tener niveles más altos de 17α-hidroxiprogesterona que los pacientes sin pérdida de sal. En casos leves, la 17α-hidroxiprogesterona puede no estar elevada en una muestra de sangre aleatoria en particular, pero aumentará durante una prueba de estimulación con corticotropina .
El cortisol es una hormona esteroide suprarrenal necesaria para la función endocrina normal. La producción comienza en el segundo mes de vida fetal. La producción deficiente de cortisol es un sello distintivo de la mayoría de las formas de CAH. La producción ineficiente de cortisol da como resultado niveles crecientes de ACTH , porque el cortisol retroalimenta para inhibir la producción de ACTH, por lo que la pérdida de cortisol da como resultado un aumento de ACTH. [28] Esta mayor estimulación con ACTH induce un crecimiento excesivo ( hiperplasia ) e hiperactividad de las células productoras de esteroides de la corteza suprarrenal. Los defectos que causan hiperplasia suprarrenal son congénitos (es decir, presentes al nacer).
La deficiencia de cortisol en la CAH suele ser parcial y no es el problema más grave para la persona afectada. La síntesis de cortisol comparte pasos con la síntesis de mineralocorticoides como la aldosterona, andrógenos como la testosterona y estrógenos como el estradiol . La producción excesiva o deficiente resultante de estas tres clases de hormonas produce los problemas más importantes para las personas con CAH. Las ineficiencias enzimáticas específicas se asocian con patrones característicos de sobreproducción o subproducción de mineralocorticoides o esteroides sexuales.
Desde la década de 1960, la mayoría de los endocrinólogos se han referido a las formas de CAH por los nombres tradicionales de la columna de la izquierda, que generalmente corresponden a la actividad enzimática deficiente. A medida que se identificaron las estructuras y los genes exactos de las enzimas en la década de 1980, se descubrió que la mayoría de las enzimas eran oxidasas del citocromo P450 y se les cambió el nombre para reflejarlo. En algunos casos, se encontró que más de una enzima participaba en una reacción y, en otros casos, una sola enzima mediaba en más de una reacción. También se encontró variación en diferentes tejidos y especies de mamíferos.
En todas sus formas, la hiperplasia suprarrenal congénita debida a la deficiencia de 21-hidroxilasa representa aproximadamente el 95% de los casos diagnosticados de CAH. [2] A menos que se mencione otra enzima específica, "CAH" en casi todos los contextos se refiere a la deficiencia de 21-hidroxilasa. (Los términos "CAH con pérdida de sal" y "CAH virilizante simple" generalmente se refieren a subtipos de esta afección). La CAH debida a deficiencias de enzimas distintas de la 21-hidroxilasa presenta muchos de los mismos desafíos de manejo que la deficiencia de 21-hidroxilasa, pero algunas implican un exceso de mineralocorticoides o una deficiencia de esteroides sexuales.
En la actualidad, en los Estados Unidos y en más de 40 países, a todos los niños que nacen se les realiza una prueba de detección de CAH por 21-hidroxilasa al nacer. Esta prueba detecta niveles elevados de 17α-hidroxiprogesterona (17-OHP). La detección de niveles elevados de 17-OHP permite la detección temprana de CAH. Los recién nacidos que son detectados a tiempo pueden recibir medicación y llevar una vida relativamente normal. [ cita requerida ]
Sin embargo, el proceso de detección se caracteriza por una alta tasa de falsos positivos. En un estudio [30] , el cribado de CAH tuvo el valor predictivo positivo más bajo (111 casos positivos verdaderos entre 20.647 resultados de cribado anormales en un período de 2 años, o 0,53%, en comparación con 6,36% para deficiencia de biotinidasa, 1,84% para hipotiroidismo congénito, 0,56% para galactosemia clásica y 2,9% para fenilcetonuria). Según esta estimación, 200 recién nacidos no afectados requirieron seguimiento clínico y de laboratorio por cada caso verdadero de CAH. [ se necesita una fuente no primaria ]
En 2020, Wael AbdAlmageed, del Instituto de Ciencias de la Información de la USC , y Mimi Kim, de la Facultad de Medicina Keck de la USC , dirigieron un estudio conjunto en el que utilizaron tecnología de aprendizaje profundo para analizar la morfología y las características faciales de los pacientes con CAH en comparación con el grupo de control. En este estudio transversal [31] de 102 pacientes con CAH y 144 participantes de control, los métodos de aprendizaje profundo lograron un área media bajo la curva característica operativa del receptor del 92 % para predecir la CAH a partir de imágenes faciales. Los rasgos faciales diferenciaron a los pacientes con CAH de los controles, y los análisis de las regiones faciales descubrieron que la nariz y la parte superior del rostro eran las más contribuyentes. Los hallazgos sugieren que las características morfológicas faciales, analizadas mediante técnicas de redes neuronales profundas, se pueden utilizar como un biomarcador fenotípico para predecir la CAH. [ cita requerida ]
Dado que las manifestaciones clínicas de cada forma de CAH son únicas y dependen en gran medida de los defectos enzimáticos subyacentes, la retención de sus precursores y los productos defectuosos, el objetivo terapéutico de la CAH es reponer las hormonas suprarrenales insuficientes y suprimir el exceso de precursores. [9]
El tratamiento de todas las formas de CAH puede incluir cualquiera de los siguientes:
Si la CAH es causada por la deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa, entonces el tratamiento apunta a normalizar los niveles de androstenediona, pero la normalización de 17α-hidroxiprogesterona es un signo de sobretratamiento. [32] El tratamiento puede ser monitoreado midiendo los niveles de androstenediona y 17α-hidroxiprogesterona en sangre o saliva. [32]
Crinecerfont , un antagonista oral del receptor del factor liberador de corticotropina tipo 1 (CRF1) que reduce la secreción de ACTH, puede permitir la reducción de la dosis diaria de glucocorticoides a rangos fisiológicos con un mantenimiento adecuado del control de la androstenediona. [33] [34]
La incidencia varía según la etnia . En los Estados Unidos, la hiperplasia suprarrenal congénita en su forma clásica es particularmente común en los nativos americanos y los inuit yupik (incidencia de 1 ⁄ 280 ). Entre los caucásicos estadounidenses, la incidencia de la forma clásica es de aproximadamente 1 ⁄ 15 000 ). [24]
El tratamiento continuo y el bienestar se mejoran con la educación y el seguimiento. [35]
El anatomista italiano Luigi De Crecchio (1832-1894) proporcionó la primera descripción conocida de un caso probable de CAH.
Propongo en esta narración que a veces es extremadamente difícil e incluso imposible determinar el sexo durante la vida. En uno de los quirófanos anatómicos del hospital..., llegó hacia fines de enero un cadáver que en vida era el cuerpo de un tal Joseph Marzo... La fisonomía general era decididamente masculina en todos los aspectos. No había curvas femeninas en el cuerpo. Había una barba espesa. Había cierta delicadeza de estructura con músculos que no estaban muy bien desarrollados... La distribución del vello púbico era típica del varón. Tal vez las extremidades inferiores eran algo delicadas, parecidas a las femeninas, y estaban cubiertas de pelo... El pene estaba curvado posteriormente y medía 6 cm, o con estiramiento, 10 cm. La corona tenía 3 cm de largo y 8 cm de circunferencia. Había un prepucio amplio . Había un hipospadias de primer grado ... Había dos pliegues de piel que salían de la parte superior del pene y lo rodeaban por ambos lados. Estos eran algo sueltos y se parecían a los labios mayores .
Luego, De Crecchio describió los órganos internos, que incluían una vagina normal , un útero , trompas de Falopio y ovarios .
Era de la mayor importancia determinar los hábitos, tendencias, pasiones y carácter general de este individuo... Estaba decidido a obtener una historia lo más completa posible, decidido a llegar a la base de los hechos y a evitar la exageración indebida que abundaba en la conversación de muchas de las personas presentes en el momento de la disección.
Entrevistó a muchas personas y se convenció de que Joseph Marzo "se comportaba en el área sexual exclusivamente como un hombre", hasta el punto de contraer la "enfermedad francesa" ( sífilis ) en dos ocasiones. La causa de la muerte fue otra de una serie de episodios de vómitos y diarrea. [36]
Este relato fue traducido por Alfred Bongiovanni de De Crecchio (" Sopra un caso di apparenzi virili in una donna " . Morgagni 7:154–188, 1865) en 1963 para un artículo en The New England Journal of Medicine . [ cita necesaria ]
La asociación de los efectos excesivos de los esteroides sexuales con las enfermedades de la corteza suprarrenal se reconoce desde hace más de un siglo. El término "síndrome adrenogenital" se aplicó tanto a los tumores productores de esteroides sexuales como a las formas graves de CAH durante gran parte del siglo XX, antes de que se comprendieran algunas de las formas de CAH. La hiperplasia suprarrenal congénita, que también data de la primera mitad del siglo, se ha convertido en el término preferido para reducir la ambigüedad y destacar la fisiopatología subyacente de los trastornos. [ cita requerida ]
Gran parte de la comprensión y el tratamiento modernos de la CAH provienen de la investigación realizada en la Escuela de Medicina Johns Hopkins en Baltimore a mediados del siglo XX. Lawson Wilkins , "fundador" de la endocrinología pediátrica , elaboró la fisiopatología aparentemente paradójica: que la hiperplasia y la sobreproducción de andrógenos suprarrenales eran resultado de una capacidad reducida para producir cortisol. Informó sobre el uso de extractos de corteza suprarrenal para tratar a niños con CAH en 1950. La cirugía reconstructiva genital también fue pionera en Hopkins. Después de la aplicación del cariotipo a la CAH y otros trastornos intersexuales en la década de 1950, John Money , JL Hampson y JG Hampson persuadieron tanto a la comunidad científica como al público [ cita requerida ] de que la asignación de sexo no debería basarse en ningún criterio biológico único, y que la identidad de género se aprende en gran medida y no tiene una relación simple con los cromosomas o las hormonas. Consulte Intersex para obtener una historia más completa, incluidas las controversias recientes sobre la cirugía reconstructiva. [ cita requerida ]
A finales de los años 50 ya se disponía de hidrocortisona , fludrocortisona y prednisona . En 1980, los laboratorios de referencia podían medir en sangre todos los esteroides pertinentes para la atención de los pacientes. En 1990, se habían identificado casi todos los genes y enzimas específicos. Sin embargo, en la última década se han producido varios avances nuevos, que se analizan más ampliamente en la hiperplasia suprarrenal congénita debida a la deficiencia de 21-hidroxilasa : [ cita requerida ]
Entre las personas notables con CAH se incluyen:
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