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empalme de ARN

El empalme de ARN es un proceso en biología molecular en el que un transcrito de ARN mensajero precursor (pre- ARNm ) recién creado se transforma en un ARN mensajero ( ARNm ) maduro. Funciona eliminando todos los intrones (regiones no codificantes del ARN) y uniendo nuevamente los exones (regiones codificantes). En el caso de los genes codificados en el núcleo , el empalme se produce en el núcleo durante o inmediatamente después de la transcripción . Para aquellos genes eucariotas que contienen intrones, generalmente se necesita empalme para crear una molécula de ARNm que pueda traducirse en proteína . Para muchos intrones eucariotas, el empalme se produce en una serie de reacciones catalizadas por el espliceosoma , un complejo de pequeñas ribonucleoproteínas nucleares ( snRNP ). Existen intrones que se autoempalman , es decir, ribozimas que pueden catalizar su propia escisión de su molécula de ARN original. El proceso de transcripción, empalme y traducción se denomina expresión génica , dogma central de la biología molecular .

Proceso de empalme de ARN

Caminos de empalme

En la naturaleza se producen varios métodos de corte y empalme de ARN; El tipo de empalme depende de la estructura del intrón empalmado y de los catalizadores necesarios para que se produzca el empalme.

Complejo esplicosomal

Intrones

La palabra intrón se deriva de los términos región intragénica , [1] e intracistrón , [2] es decir, un segmento de ADN que se ubica entre dos exones de un gen . El término intrón se refiere tanto a la secuencia de ADN dentro de un gen como a la secuencia correspondiente en la transcripción de ARN sin procesar. Como parte de la vía de procesamiento del ARN, los intrones se eliminan mediante el empalme del ARN poco después o al mismo tiempo que la transcripción . [3] Los intrones se encuentran en los genes de la mayoría de los organismos y de muchos virus. Pueden ubicarse en una amplia gama de genes, incluidos aquellos que generan proteínas , ARN ribosómico (ARNr) y ARN de transferencia (ARNt). [4]

Dentro de los intrones, se requiere un sitio donante (extremo 5' del intrón), un sitio de ramificación (cerca del extremo 3' del intrón) y un sitio aceptor (extremo 3' del intrón) para el empalme. El sitio donante de empalme incluye una secuencia GU casi invariante en el extremo 5' del intrón, dentro de una región más grande y menos conservada. El sitio aceptor de empalme en el extremo 3' del intrón termina el intrón con una secuencia AG casi invariante. Aguas arriba (en dirección 5') del AG hay una región con alto contenido de pirimidinas (C y U), o tracto de polipirimidina . Más arriba del tracto de polipirimidina se encuentra el punto de bifurcación, que incluye un nucleótido de adenina implicado en la formación del lazo. [5] [6] La secuencia consenso para un intrón (en notación de ácido nucleico IUPAC ) es: GG-[corte]-GURAGU (sitio donante)... secuencia del intrón... YURAC (secuencia de rama 20-50 nucleótidos aguas arriba de sitio aceptor) ... Y-rich-NCAG-[corte]-G (sitio aceptor). [7] Sin embargo, se observa que la secuencia específica de los elementos de empalme intrónicos y el número de nucleótidos entre el punto de ramificación y el sitio aceptor 3' más cercano afectan la selección del sitio de empalme. [8] [9] Además, las mutaciones puntuales en el ADN subyacente o los errores durante la transcripción pueden activar un sitio de empalme críptico en parte de la transcripción que generalmente no está empalmada. Esto da como resultado un ARN mensajero maduro al que le falta una sección de un exón. De esta manera, una mutación puntual , que de otro modo podría afectar solo a un aminoácido, puede manifestarse como una deleción o truncamiento en la proteína final.

Límite del exón del intrón en el pre-ARNm 1 - Sitio de empalme 3' 2 - Tracto de polipirimidina 3 - Sitio de rama 4 - Sitio de empalme 5'

Formación y actividad

El empalme es catalizado por el espliceosoma , un gran complejo de ARN-proteína compuesto por cinco pequeñas ribonucleoproteínas nucleares ( snRNP ). El ensamblaje y la actividad del espliceosoma se producen durante la transcripción del pre-ARNm. Los componentes de ARN de los snRNP interactúan con el intrón y participan en la catálisis. Se han identificado dos tipos de espliceosomas (mayores y menores) que contienen diferentes snRNP .

  • Complejo E
    • El snRNP U1 se une a la secuencia GU en el sitio de empalme 5' de un intrón;
    • El factor de empalme 1 se une a la secuencia del punto de ramificación del intrón;
    • U2AF1 se une al sitio de empalme 3' del intrón;
    • U2AF2 se une al tracto de polipirimidina; [13]
  • Complejo A (pre-espliceosoma)
    • El snRNP U2 desplaza al SF1 y se une a la secuencia del punto de ramificación y el ATP se hidroliza;
  • Complejo B (espliceosoma precatalítico)
    • El trímero snRNP U5/U4/U6 se une, y el snRNP U5 se une a los exones en el sitio 5', con U6 uniéndose a U2;
  • Complejo B*
    • Se libera el snRNP U1, U5 cambia de exón a intrón y U6 se une al sitio de empalme 5';
  • Complejo C (espliceosoma catalítico)
    • Se libera U4, U6/U2 cataliza la transesterificación, haciendo que el extremo 5' del intrón se una a la A del intrón y forme un lazo, U5 se une al exón en el sitio de empalme 3' y el sitio 5' se escinde, dando como resultado la formación del lazo;
  • Complejo C* (complejo post-espliceosómico)
    • U2/U5/U6 permanecen unidos al lazo, y el sitio 3' se escinde y los exones se ligan mediante hidrólisis de ATP. El ARN empalmado se libera, el lazo se libera y se degrada [14] y los snRNP se reciclan.
Este tipo de empalme se denomina empalme canónico o vía de lazo , que representa más del 99% del empalme. Por el contrario, cuando las secuencias flanqueantes intrónicas no siguen la regla GU-AG, se dice que se produce un empalme no canónico (ver "espliceosoma menor" más adelante). [15]

empalme recursivo

En la mayoría de los casos, el corte y empalme elimina los intrones como unidades individuales de las transcripciones de ARNm precursoras . Sin embargo, en algunos casos, especialmente en ARNm con intrones muy largos, el empalme se produce en pasos: se elimina parte de un intrón y luego el intrón restante se corta en un paso siguiente. Esto se encontró por primera vez en el gen Ultrabithorax ( Ubx ) de la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster , y en algunos otros genes de Drosophila , pero también se han informado casos en humanos. [17] [18]

Trans-empalme

El trans-empalme es una forma de empalme que elimina intrones o outrones y une dos exones que no están dentro del mismo transcrito de ARN. [19] El trans-empalme puede ocurrir entre dos pre-ARNm endógenos diferentes o entre un ARN endógeno y uno exógeno (como el de virus) o artificial. [20]

Autoempalme

El autoempalme ocurre para intrones raros que forman una ribozima , realizando las funciones del esplicosoma mediante ARN solo. Hay tres tipos de intrones autoempalmados, Grupo I , Grupo II y Grupo III . Los intrones de los grupos I y II realizan un empalme similar al del espliceosoma sin requerir ninguna proteína. Esta similitud sugiere que los intrones de los grupos I y II pueden estar relacionados evolutivamente con el espliceosoma. El autoempalme también puede ser muy antiguo y puede haber existido en un mundo de ARN presente antes que las proteínas.

Dos transesterificaciones caracterizan el mecanismo en el que se empalman los intrones del grupo I:

  1. El 3'OH de un nucleósido de guanina libre (o uno ubicado en el intrón) o un cofactor de nucleótido (GMP, GDP, GTP) ataca al fosfato en el sitio de empalme 5'.
  2. El 3'OH del exón 5' se convierte en nucleófilo y la segunda transesterificación da como resultado la unión de los dos exones.

El mecanismo por el cual se empalman los intrones del grupo II (dos reacciones de transesterificación como los intrones del grupo I) es el siguiente:

  1. El 2'OH de una adenosina específica en el intrón ataca el sitio de empalme 5', formando así el lazo.
  2. El 3'OH del exón 5' desencadena la segunda transesterificación en el sitio de empalme 3', uniendo así los exones.

empalme de ARNt

El empalme de ARNt (también similar a ARNt) es otra forma rara de empalme que suele ocurrir en el ARNt. La reacción de empalme implica una bioquímica diferente a la de las vías espliceosómica y de autoempalme.

En la levadura Saccharomyces cerevisiae , un heterotetrámero de endonucleasa de corte de ARNt de levadura , compuesto por TSEN54 , TSEN2 , TSEN34 y TSEN15 , escinde el pre-ARNt en dos sitios del bucle aceptor para formar un medio ARNt en 5', que termina en 2', grupo fosfodiéster cíclico 3' y un semiARNt 3', que termina en un grupo hidroxilo 5', junto con un intrón descartado. [21] La ARNt quinasa de levadura luego fosforila el grupo 5'-hidroxilo usando trifosfato de adenosina . La fosfodiesterasa cíclica del ARNt de levadura escinde el grupo fosfodiéster cíclico para formar un extremo 3' 2'-fosforilado. La ARNt ligasa de levadura agrega un grupo monofosfato de adenosina al extremo 5' de la mitad 3' y une las dos mitades. [22] La 2'-fosfotransferasa dependiente de NAD luego elimina el grupo 2'-fosfato. [23] [24]

Evolución

El empalme ocurre en todos los reinos o dominios de la vida; sin embargo, el alcance y los tipos de empalme pueden ser muy diferentes entre las divisiones principales. Los eucariotas empalman muchos ARN mensajeros que codifican proteínas y algunos ARN no codificantes . Los procariotas , por otro lado, rara vez y en su mayoría empalman ARN no codificantes. Otra diferencia importante entre estos dos grupos de organismos es que los procariotas carecen por completo de la vía espliceosómica.

Debido a que los intrones espliceosómicos no se conservan en todas las especies, existe un debate sobre cuándo evolucionó el empalme espliceosómico. Se han propuesto dos modelos: el modelo de intrón tardío y el de intrón temprano (ver evolución de intrón ).

Mecanismo bioquímico

Diagrama que ilustra la bioquímica del empalme en dos pasos.

El empalme y el autoempalme spliceosomal implican un proceso bioquímico de dos pasos. Ambos pasos implican reacciones de transesterificación que ocurren entre los nucleótidos de ARN. Sin embargo, el empalme de ARNt es una excepción y no ocurre por transesterificación. [25]

Las reacciones de transesterificación espliceosómica y de autoempalme se producen mediante dos reacciones de transesterificación secuenciales. Primero, el 2'OH de un nucleótido de ramificación específico dentro del intrón, definido durante el ensamblaje del espliceosoma, realiza un ataque nucleofílico en el primer nucleótido del intrón en el sitio de empalme 5', formando el intermediario del lazo . En segundo lugar, el 3'OH del exón 5' liberado realiza un ataque nucleofílico en el primer nucleótido que sigue al último nucleótido del intrón en el sitio de empalme 3', uniendo así los exones y liberando el lazo del intrón. [26]

Splicing alternativo

En muchos casos, el proceso de empalme puede crear una variedad de proteínas únicas al variar la composición de exones del mismo ARNm. Este fenómeno se denomina entonces empalme alternativo . El empalme alternativo puede ocurrir de muchas maneras. Los exones se pueden ampliar u omitir, o se pueden conservar los intrones. Se estima que el 95% de las transcripciones de genes multiexónicos se someten a empalme alternativo, algunos de los cuales ocurren de manera específica de tejido y/o en condiciones celulares específicas. [27] El desarrollo de tecnología de secuenciación de ARNm de alto rendimiento puede ayudar a cuantificar los niveles de expresión de isoformas empalmadas alternativamente. Los niveles de expresión diferencial entre tejidos y linajes celulares permitieron desarrollar enfoques computacionales para predecir las funciones de estas isoformas. [28] [29] Dada esta complejidad, el empalme alternativo de transcripciones de pre-ARNm está regulado por un sistema de proteínas de acción trans (activadores y represores) que se unen a sitios o "elementos" de acción cis (potenciadores y silenciadores) en la propia transcripción del pre-ARNm. Estas proteínas y sus respectivos elementos de unión promueven o reducen el uso de un sitio de empalme particular. La especificidad de unión proviene de la secuencia y estructura de los elementos cis; por ejemplo, en el VIH-1 hay muchos sitios de empalme donantes y aceptores. Entre los diversos sitios de empalme, ssA7, que es el sitio aceptor 3', se pliega en tres estructuras de bucle de vástago, es decir, silenciador de empalme intrónico (ISS), potenciador de empalme exónico (ESE) y silenciador de empalme exónico (ESSE3). La estructura de la solución del silenciador de empalme Intronic y su interacción con la proteína huésped hnRNPA1 brindan información sobre el reconocimiento específico. [30] Sin embargo, añadiendo a la complejidad del empalme alternativo, se observa que los efectos de los factores regulatorios muchas veces dependen de la posición. Por ejemplo, un factor de empalme que sirve como activador de empalme cuando se une a un elemento potenciador intrónico puede servir como represor cuando se une a su elemento de empalme en el contexto de un exón, y viceversa. [31] Además de los efectos dependientes de la posición de los elementos potenciadores y silenciadores, la ubicación del punto de ramificación (es decir, la distancia aguas arriba del sitio aceptor 3' más cercano) también afecta el empalme. [8] La estructura secundaria de la transcripción de pre-ARNm también desempeña un papel en la regulación del empalme, como al reunir elementos de empalme o enmascarar una secuencia que de otro modo serviría como elemento de unión para un factor de empalme. [32] [33]

Papel del empalme/empalme alternativo en la integración del VIH

El proceso de empalme está relacionado con la integración del VIH , ya que el VIH-1 se dirige a genes altamente empalmados. [34]

Respuesta de empalme al daño del ADN.

El daño del ADN afecta los factores de empalme al alterar su modificación, localización, expresión y actividad postraduccional . [35] Además, el daño en el ADN a menudo interrumpe el empalme al interferir con su acoplamiento a la transcripción . El daño al ADN también tiene un impacto en el empalme y el empalme alternativo de genes íntimamente asociados con la reparación del ADN . [35] Por ejemplo, los daños en el ADN modulan el empalme alternativo de los genes de reparación del ADN Brca1 y Ercc1 .

Manipulación experimental del empalme.

Los eventos de empalme pueden alterarse experimentalmente [36] [37] mediante la unión de oligos antisentido de bloqueo estérico , como morfolinos o ácidos nucleicos peptídicos , a los sitios de unión de snRNP, al nucleótido de ramificación que cierra el lazo, [38] o al elemento regulador de empalme. sitios de unión. [39]

El uso de oligonucleótidos antisentido para modular el empalme se ha mostrado muy prometedor como estrategia terapéutica para una variedad de enfermedades genéticas causadas por defectos de empalme. [40]

Estudios recientes han demostrado que el empalme de ARN puede regularse mediante una variedad de modificaciones epigenéticas, incluida la metilación del ADN y modificaciones de histonas. [41]

Errores de empalme y variación.

Se ha sugerido que un tercio de todas las mutaciones que causan enfermedades afectan el empalme . [31] Los errores comunes incluyen:

Aunque muchos errores de empalme están salvaguardados por un mecanismo de control de calidad celular denominado desintegración del ARNm mediada sin sentido (NMD), [42] también existen una serie de enfermedades relacionadas con el empalme, como se sugirió anteriormente. [43]

Es probable que las diferencias alélicas en el empalme del ARNm sean una fuente común e importante de diversidad fenotípica a nivel molecular, además de su contribución a la susceptibilidad genética a enfermedades. De hecho, los estudios de todo el genoma en humanos han identificado una variedad de genes que están sujetos a empalme específico de alelo.

En las plantas, la variación de la tolerancia al estrés por inundaciones se correlacionó con el empalme alternativo inducido por el estrés de las transcripciones asociadas con la gluconeogénesis y otros procesos. [44]

empalme de proteínas

Además del ARN, las proteínas pueden sufrir empalme. Aunque los mecanismos biomoleculares son diferentes, el principio es el mismo: se eliminan partes de la proteína, llamadas inteínas en lugar de intrones. Las partes restantes, llamadas exteínas en lugar de exones, se fusionan. El empalme de proteínas se ha observado en una amplia gama de organismos, incluidas bacterias, arqueas , plantas, levaduras y humanos. [45]

Empalme y génesis de circRNA.

La existencia de backsplicing se sugirió por primera vez en 2012. [46] Este backsplicing explica la génesis de ARN circulares resultantes de la unión exacta entre el límite 3' de un exón con el límite 5' de un exón ubicado aguas arriba. [47] En estos ARN circulares exónicos, la unión es un enlace clásico 3'-5'.

La exclusión de secuencias intrónicas durante el empalme también puede dejar rastros, en forma de ARN circulares. [48] ​​En algunos casos, el lazo intrónico no se destruye y la parte circular permanece como un circRNA derivado del lazo [49] . En estos ARN circulares derivados del lazo, la unión es un enlace 2'-5'.

Ver también

Wikimedia Commons tiene medios relacionados con el empalme .

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