Los diuréticos de asa son agentes farmacológicos que inhiben principalmente el cotransportador Na-K-Cl ubicado en la membrana luminal de las células a lo largo de la rama ascendente gruesa del asa de Henle . [4] A menudo se utilizan para el tratamiento de la hipertensión y el edema secundario a insuficiencia cardíaca congestiva , cirrosis hepática o enfermedad renal crónica . Mientras que los diuréticos tiazídicos son más efectivos en pacientes con función renal normal, los diuréticos de asa son más efectivos en pacientes con función renal deteriorada. [5]
Los diuréticos de asa están unidos en un 90% a las proteínas y se secretan en el túbulo contorneado proximal a través del transportador de aniones orgánicos 1 (OAT-1), OAT-2 y ABCC4 . Los diuréticos de asa actúan sobre el simtransportador Na + -K + -2Cl− (NKCC2) en la rama ascendente gruesa del asa de Henle para inhibir la reabsorción de sodio, cloruro y potasio. Esto se logra compitiendo por el sitio de unión de Cl− . Los diuréticos de asa también inhiben NKCC2 en la mácula densa , reduciendo el sodio transportado a las células de la mácula densa. Esto estimula la liberación de renina , que a través del sistema renina-angiotensina , aumenta la retención de líquidos en el cuerpo, aumenta la perfusión del glomérulo , aumentando así la tasa de filtración glomerular (TFG). Al mismo tiempo, los diuréticos de asa inhiben el mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular de modo que el aumento de sales en el lumen cerca de la mácula densa no desencadena una respuesta que reduzca la TFG. [6]
Los diuréticos de asa también inhiben la reabsorción de magnesio y calcio en la rama ascendente gruesa. La absorción de magnesio y calcio depende del voltaje positivo en el lado luminal y del voltaje menos positivo en el lado intersticial con un gradiente de voltaje transepitelial de 10 mV. Esto hace que los iones de magnesio y calcio sean repelidos del lado luminal al lado intersticial, promoviendo su absorción. La diferencia de voltaje en ambos lados se establece mediante el reciclaje de potasio a través del canal de potasio medular externo renal . Al inhibir el reciclaje de potasio, se elimina el gradiente de voltaje y se inhibe la reabsorción de magnesio y calcio. [7] Al interrumpir la reabsorción de estos iones, los diuréticos de asa previenen la generación de una médula renal hipertónica . Sin una médula tan concentrada, el agua tiene menos fuerza impulsora osmótica para salir del sistema de conductos colectores , lo que en última instancia resulta en un aumento de la producción de orina . Los diuréticos de asa causan una disminución del flujo sanguíneo renal por este mecanismo. Esta diuresis deja menos agua para ser reabsorbida en la sangre, lo que resulta en una disminución del volumen sanguíneo. [ cita requerida ]
Un efecto secundario de los diuréticos de asa es aumentar la producción de prostaglandinas , lo que produce vasodilatación y un mayor suministro de sangre al riñón. [8] [9] La vasodilatación mediada por prostaglandinas de las arteriolas aferentes preglomerulares aumenta la tasa de filtración glomerular (TFG) y facilita la diuresis. Los efectos colectivos de la disminución del volumen sanguíneo y la vasodilatación ayudan a disminuir la presión arterial y mejorar el edema . [ cita requerida ]
Los diuréticos de asa se unen en gran medida a las proteínas y, por lo tanto, tienen un bajo volumen de distribución. La naturaleza de unión a las proteínas de las moléculas de los diuréticos de asa hace que se secreten a través de varias moléculas transportadoras a lo largo de la pared luminal de los túbulos contorneados proximales para poder ejercer su función. [ cita requerida ]
Los diuréticos de asa suelen tener un efecto techo, por lo que las dosis superiores a una determinada cantidad máxima no aumentarán el efecto clínico del fármaco. Además, existe una concentración mínima umbral de diuréticos de asa que debe alcanzarse en la rama ascendente gruesa para permitir el inicio de la diuresis abrupta. [10]
La disponibilidad de la furosemida es muy variable y oscila entre el 10% y el 90%. La semivida biológica de la furosemida está limitada por la absorción desde el tracto gastrointestinal al torrente sanguíneo. La semivida aparente de su excreción es mayor que la semivida aparente de absorción por vía oral. Por lo tanto, la furosemida administrada por vía intravenosa es dos veces más potente que una dosis equivalente administrada por vía oral. [6]
Sin embargo, en el caso de la torsemida y la bumetanida, su biodisponibilidad oral es sistemáticamente superior al 90 %. La torsemida tiene una vida media más larga en pacientes con insuficiencia cardíaca (6 horas) que la furosemida (2,7 horas). Una dosis de 40 mg de furosemida es clínicamente equivalente a una dosis de 20 mg de torsemida y a una dosis de 1 mg de bumetanida. [6]
Los diuréticos de asa se utilizan principalmente en las siguientes indicaciones:
Las directrices KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) de 2012 establecen que los diuréticos no deben utilizarse para tratar la lesión renal aguda, excepto para el tratamiento de la sobrecarga de volumen. Los diuréticos no han demostrado ningún beneficio en la prevención o el tratamiento de la lesión renal aguda. [16]
A veces también se utilizan en el tratamiento de la hipercalcemia grave en combinación con una rehidratación adecuada. [17]
La resistencia a los diuréticos se define como la incapacidad de los diuréticos para reducir la retención de líquidos (se puede medir por el bajo nivel de sodio en la orina) a pesar de utilizar la dosis máxima de fármacos. Existen varias causas de la resistencia a los diuréticos de asa. Después del período inicial de diuresis, habrá un período de "retención de sodio posdiurético" en el que la tasa de excreción de sodio no alcanza tanto como el período de diuresis inicial. El aumento de la ingesta de sodio durante este período compensará la cantidad de sodio excretado y, por lo tanto, provocará resistencia a los diuréticos. El uso prolongado de diuréticos de asa también contribuirá a la resistencia a través del "fenómeno de frenado". Esta es la respuesta fisiológica del cuerpo a la reducción del volumen de líquido extracelular, donde se activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona, lo que da lugar a la remodelación de la nefrona. La remodelación de la nefrona aumenta el número de células contorneadas distales, células principales y células intercaladas. Estas células tienen un simportador de sodio-cloruro en el túbulo contorneado distal, canales de sodio epiteliales y un intercambiador de cloruro-bicarbonato llamado pendrina. Esto favorece la reabsorción de sodio y la retención de líquidos, lo que provoca resistencia a los diuréticos. Otros factores incluyen el edema intestinal, que ralentiza la absorción de los diuréticos de asa orales. La enfermedad renal crónica (ERC) reduce la tasa de flujo renal, lo que reduce el suministro de moléculas diuréticas a la nefrona, lo que limita la excreción de sodio y aumenta la retención de sodio, lo que provoca resistencia a los diuréticos. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden competir con los diuréticos de asa por los transportadores de iones orgánicos, lo que impide que las moléculas diuréticas se secreten en los túbulos contorneados proximales. [6]
Las personas con resistencia a los diuréticos, síndrome cardiorrenal y disfunción ventricular derecha grave pueden tener una mejor respuesta a la infusión continua de diuréticos. Las dosis de diuréticos se ajustan para producir de 3 a 5 litros de orina por día. Se ha sugerido que las tiazidas (bloqueo del simportador de sodio-cloruro), la amilorida (bloqueo de los canales epiteliales de sodio) y los inhibidores de la anhidrasa carbónica (bloqueo del intercambiador de cloruro-bicarbonato pendrina) complementan la acción de los diuréticos de asa en casos de resistencia, pero hay evidencia limitada disponible para apoyar su uso. [6]
Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) más frecuentes están relacionadas con la dosis y surgen del efecto de los diuréticos de asa sobre la diuresis y el equilibrio electrolítico . [ cita requerida ]
Las reacciones adversas más comunes incluyen: hiponatremia , hipocalemia , hipomagnesemia , deshidratación , hiperuricemia , gota , mareos , hipotensión postural y síncope . [17] La pérdida de magnesio como resultado de los diuréticos de asa también se ha sugerido como una posible causa de seudogota ( condrocalcinosis ). [18]
Las reacciones adversas poco frecuentes incluyen: dislipidemia , aumento de la concentración sérica de creatinina , hipocalcemia, erupción cutánea . También se puede observar alcalosis metabólica con el uso de diuréticos de asa. [ cita requerida ]
La ototoxicidad (daño al oído interno) es una reacción adversa grave, pero poco frecuente, asociada al uso de diuréticos de asa. Puede limitarse a acúfenos y vértigo , pero puede provocar sordera en casos graves. [ cita requerida ]
Los diuréticos de asa también pueden precipitar insuficiencia renal en pacientes que toman simultáneamente un AINE y un inhibidor de la ECA , el llamado efecto de "triple golpe". [19]
Dado que la furosemida, la torsemida y la bumetanida son, técnicamente, sulfamidas , existe un riesgo teórico de que los pacientes sensibles a las sulfamidas puedan ser sensibles a estos diuréticos de asa. Este riesgo se indica en los prospectos de los medicamentos. Sin embargo, el riesgo real de reactividad cruzada es en gran medida desconocido y hay algunas fuentes que cuestionan la existencia de dicha reactividad cruzada. [20] [21] En un estudio se encontró que solo el 10% de los pacientes con alergia a las sulfamidas antibióticas también eran alérgicos a las sulfamidas diuréticas, pero no está claro si esto representa una verdadera reactividad cruzada o la naturaleza de la propensión a la alergia. [22]
El ácido etacrínico es el único medicamento de esta clase que no es una sulfonamida. Implica un mayor riesgo de pérdida auditiva reversible o permanente (ototoxicidad) [23] y tiene la complicación distintiva de estar asociado con toxicidad gastrointestinal [24] .