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Condensación

Figura 1. Un núcleo en interfase (izquierda) y un conjunto de cromosomas mitóticos (derecha) de células de cultivo de tejido humano. Barra, 10 μm.

Las condensinas son grandes complejos proteicos que desempeñan un papel central en el ensamblaje y segregación de cromosomas durante la mitosis y la meiosis (Figura 1). [1] [2] Sus subunidades se identificaron originalmente como componentes principales de los cromosomas mitóticos ensamblados en extractos de huevos de Xenopus . [3]

Composición de subunidades

Tipos eucariotas

Figura 2. Composición de subunidades de complejos de condensina

Muchas células eucariotas poseen dos tipos diferentes de complejos de condensina, conocidos como condensina I y condensina II , cada uno de los cuales está compuesto de cinco subunidades (Figura 2). [4] Las condensinas I y II comparten el mismo par de subunidades centrales, SMC2 y SMC4, ambas pertenecientes a una gran familia de ATPasas cromosómicas , conocidas como proteínas SMC (SMC significa Mantenimiento Estructural de Cromosomas). [5] [6] Cada uno de los complejos contiene un conjunto distinto de subunidades reguladoras no SMC (una subunidad de kleisina [7] y un par de subunidades de repetición HEAT ). [8] Ambos complejos son grandes, con una masa molecular total de 650-700 kDa.

Las subunidades centrales de las condensinas (SMC2 y SMC4) se conservan en todas las especies eucariotas estudiadas hasta la fecha. Las subunidades no SMC exclusivas de la condensina I también se conservan en las eucariotas, pero la presencia de las subunidades no SMC exclusivas de la condensina II es muy variable entre las especies.

Tipos de procariotas

Las especies procariotas también tienen complejos similares a las condensinas que desempeñan un papel importante en la organización y segregación de los cromosomas ( nucleoides ). Las condensinas procariotas se pueden clasificar en dos tipos: SMC-ScpAB [17] y MukBEF [18] . Muchas especies eubacterianas y arqueales tienen SMC-ScpAB, mientras que un subgrupo de eubacterias (conocido como Gammaproteobacteria ) que incluye a Escherichia coli tiene MukBEF. ScpA y MukF pertenecen a una familia de proteínas llamadas "kleisinas", [7] mientras que ScpB y MukE se han clasificado recientemente en una nueva familia de proteínas llamada "kite". [19]

A pesar de las estructuras primarias altamente divergentes de sus subunidades correspondientes entre SMC-ScpAB y MukBEF, es razonable considerar que los dos complejos desempeñan funciones similares, si no idénticas, en la organización y dinámica de los cromosomas procariotas, en función de su arquitectura molecular y sus fenotipos celulares defectuosos. Por lo tanto, a ambos complejos se los suele llamar condensinas procariotas (o bacterianas). Estudios recientes informan de la aparición de un tercer complejo relacionado con MukBEF (denominado MksBEF) en algunas especies bacterianas. [20]

Mecanismos moleculares

Estructuras moleculares

Figura 3. Estructura de un dímero SMC

Los dímeros de SMC que actúan como subunidades centrales de las condensinas muestran una forma de V muy característica, cada brazo de los cuales está compuesto de espirales superpuestas antiparalelas (Figura 3; ver las proteínas SMC para más detalles). [21] [22] La longitud de cada brazo de espiral superpuesta alcanza ~50 nm, lo que corresponde a la longitud de ~150 pb de ADN bicatenario (dsADN). En los complejos eucariotas de condensina I y II, una subunidad de kleisina une los dos dominios de cabeza de un dímero de SMC y se une a dos subunidades de repetición HEAT (Figura 1). [23] [24]

Los primeros estudios dilucidaron la estructura de partes de las condensinas bacterianas, como MukBEF [25] [26] y SMC-ScpA. [27] [28] En complejos eucariotas, se han informado varias estructuras de subcomplejos y subdominios, incluidos los dominios de bisagra y brazo de un dímero SMC2-SMC4, [29] [30] un subcomplejo CAP-G(ycg1)/CAP-H(brn1), [31] [32] y un subcomplejo CAP-D2(ycs4)/CAP-H(brn1). [24] Un estudio crio-EM reciente ha demostrado que la condensina sufre grandes cambios conformacionales que están acoplados con la unión de ATP y la hidrólisis por sus subunidades SMC. [33] Por otro lado, la microscopía de fuerza atómica de alta velocidad ha demostrado que los brazos de un dímero SMC son mucho más flexibles de lo esperado. [34]

Actividades moleculares

La condensina I purificada a partir de extractos de huevos de Xenopus es una ATPasa estimulada por ADN y muestra la capacidad de introducir tensión superhelicoidal positiva en dsADN de una manera dependiente de la hidrólisis de ATP (actividad de superenrollamiento positiva ). [35] [36] Se han detectado actividades similares en condensinas de otros organismos. [37] [38] La actividad de superenrollamiento positiva se activa in vitro por la fosforilación de Cdk1 , lo que sugiere que es probable que sea una de las actividades fisiológicas directamente involucradas en el ensamblaje de cromosomas mitóticos. [39] Se postula que esta actividad de la condensina I ayuda a plegar el ADN y promueve la resolución de cromátidas hermanas mediada por la topoisomerasa II . [40] Los primeros experimentos con moléculas de ADN individuales también demostraron en tiempo real que la condensina I es capaz de compactar el ADN de una manera dependiente de la hidrólisis de ATP. [41]

Más recientemente, experimentos con moléculas individuales han demostrado que la condensina I de levadura en ciernes es capaz de translocarse a lo largo del dsADN ( actividad motora ) [42] y de "extrudir" bucles de ADN ( actividad de extrusión de bucle ) [43] de una manera dependiente de la hidrólisis de ATP. En los últimos experimentos, la actividad de complejos de condensina individuales en el ADN se visualizó mediante imágenes de fluorescencia en tiempo real , revelando que la condensina I es de hecho un motor rápido de extrusión de bucles y que un solo complejo de condensina I puede extrudir 1.500 pb de ADN por segundo de una manera estrictamente dependiente de ATP. Se ha propuesto que la condensina I ancla el ADN entre las subunidades Ycg1-Brn1 [31] y tira del ADN asimétricamente para formar bucles grandes. Además, se ha demostrado que los complejos de condensina pueden atravesarse entre sí, formando estructuras de bucle dinámicas y cambiando sus tamaños. [44]

Se desconoce cómo podrían actuar las condensinas sobre el ADN nucleosómico . El desarrollo reciente de un sistema de reconstitución ha identificado a la chaperona histona FACT como un componente esencial del ensamblaje cromosómico mediado por la condensina I in vitro , lo que proporciona una pista importante para este problema. [45] También se ha demostrado que las condensinas pueden ensamblar estructuras similares a cromosomas en extractos libres de células incluso en la condición en la que el ensamblaje de nucleosomas está en gran medida suprimido. [46] Esta observación indica que las condensinas pueden funcionar al menos en parte en el ADN no nucleosómico en un entorno fisiológico.

¿En qué medida son similares y en qué medida diferentes las actividades moleculares de la condensina I y la condensina II? Ambas comparten dos subunidades de la membrana celular superficial, pero cada una tiene tres subunidades distintas de la membrana celular superficial (Figura 2). Un equilibrio bien ajustado entre las acciones de estas subunidades distintas de la membrana celular superficial podría determinar las diferencias en la tasa de extrusión de bucles [47] y la actividad de ensamblaje de cromosomas mitóticos [48] [49] [50] [51] de los dos complejos. Al introducir diferentes mutaciones, es posible convertir la condensina I en un complejo con actividades similares a las de la condensina II y viceversa. [51]

Modelado matemático

Se han descrito varios intentos de modelado matemático y simulación por ordenador del ensamblaje de cromosomas mitóticos, basados ​​en las actividades moleculares de las condensinas. Entre los más representativos se incluyen el modelado basado en la extrusión de bucles, [52] contactos estocásticos por pares [53] y una combinación de atracciones entre bucles y entre condensinas. [54]

Funciones en el ensamblaje y segregación de cromosomas

Mitosis

Figura 4. Dinámica cromosómica durante la mitosis en eucariotas
Figura 5. Distribución de la condensina I (verde) y la condensina II (roja) en los cromosomas metafásicos humanos. Barra, 1 μm.

En las células de cultivo de tejido humano, los dos complejos de condensina se regulan de manera diferente durante el ciclo celular mitótico (Figura 4). [55] [56] La condensina II está presente dentro del núcleo celular durante la interfase y participa en una etapa temprana de la condensación cromosómica dentro del núcleo en profase . Por otro lado, la condensina I está presente en el citoplasma durante la interfase y obtiene acceso a los cromosomas solo después de que la envoltura nuclear se descompone (NEBD) al final de la profase. Durante la prometafase y la metafase , la condensina I y la condensina II cooperan para ensamblar cromosomas en forma de bastón, en los que dos cromátidas hermanas se resuelven completamente. Tal dinámica diferencial de los dos complejos se observa en extractos de huevos de Xenopus , [57] ovocitos de ratón, [58] y células madre neurales, [59] lo que indica que es parte de un mecanismo regulador fundamental conservado entre diferentes organismos y tipos de células. Lo más probable es que este mecanismo asegure la acción ordenada de los dos complejos, es decir, la condensina II primero y la condensina I después. [60]

En los cromosomas en metafase , las condensinas I y II se enriquecen en el eje central de forma no superpuesta (Figura 5). Los experimentos de depleción in vivo [4] [59] [61] y los experimentos de inmunodepleción en extractos de huevos de Xenopus [57] demuestran que los dos complejos tienen funciones distintas en el ensamblaje de cromosomas en metafase. Las células deficientes en funciones de condensina no se detienen en una etapa específica del ciclo celular, mostrando defectos de segregación cromosómica (es decir, puentes anafásicos) y progresando a través de una citocinesis anormal. [62] [63]

La contribución relativa de las condensinas I y II a la mitosis varía entre diferentes especies eucariotas. Por ejemplo, cada una de las condensinas I y II desempeña un papel esencial en el desarrollo embrionario en ratones. [59] Tienen funciones superpuestas y no superpuestas durante el ciclo celular mitótico. Por otro lado, la condensina II no es esencial para la mitosis en el alga primitiva C. merolae [14] y la planta terrestre A. thaliana . [64] Curiosamente, la condensina II desempeña un papel dominante sobre la condensina I en los embriones tempranos de C. elegans . [11] Esta peculiaridad podría deberse al hecho de que C. elegans tiene una estructura cromosómica especializada conocida como cromosomas holocéntricos . Los hongos, como S. cerevisiae [13] y S. pombe [12] no tienen condensina II desde el principio. Estas diferencias entre especies eucariotas proporcionan implicaciones importantes en la evolución de la arquitectura cromosómica (véase la sección "Implicaciones evolutivas" a continuación).

Recientemente se ha hecho posible que los cambios estructurales dependientes del ciclo celular de los cromosomas sean monitoreados por un método basado en la genómica conocido como Hi-C (High-throughput cromosoma conformation capture ). [65] El impacto de la deficiencia de condensina en la conformación cromosómica se ha abordado en levaduras en gemación, [66] [67] levaduras de fisión, [68] [69] y las células DT40 de pollo. [70] El resultado de estos estudios apoya firmemente la noción de que las condensinas juegan papeles cruciales en el ensamblaje de cromosomas mitóticos y que la condensina I y II tienen funciones distintas en este proceso. Además, los análisis de imágenes cuantitativas permiten a los investigadores contar el número de complejos de condensina presentes en los cromosomas humanos en metafase. [71]

Mitosis

Las condensinas también desempeñan papeles importantes en el ensamblaje y segregación de cromosomas en la meiosis . Se han informado estudios genéticos en S. cerevisiae , [72] D. melanogaster , [73] [74] y C. elegans . [75] En ratones, los requisitos de subunidades de condensina en la meiosis se han abordado mediante experimentos de bloqueo mediados por anticuerpos [58] y análisis de eliminación condicional de genes . [76] En la meiosis I de mamíferos, la contribución funcional de la condensina II parece mayor que la de la condensina I. Sin embargo, como se ha demostrado en la mitosis, [59] los dos complejos de condensina también tienen funciones superpuestas y no superpuestas en la meiosis. A diferencia de la cohesina , hasta ahora no se han identificado subunidades específicas de la meiosis de las condensinas.

Funciones cromosómicas fuera de la mitosis o la meiosis

Estudios recientes han demostrado que las condensinas participan en una amplia variedad de funciones cromosómicas fuera de la mitosis o la meiosis . [60]

Modificaciones postraduccionales y regulación del ciclo celular

Las subunidades de condensina están sujetas a diversas modificaciones postraduccionales de manera dependiente del ciclo celular . [89] Entre estas, la fosforilación en la mitosis es la mejor estudiada. [90]

La fosforilación por Cdk1 es esencial para la actividad de superenrollamiento de la condensina I [39] [38] y la actividad de ensamblaje cromosómico [45] in vitro. Sin embargo, no se conocen las subunidades diana y los sitios (y número) de fosforilación esenciales para la activación. Las secuencias S/TP, los objetivos primarios de Cdk1, tienden a enriquecerse en regiones intrínsecamente desordenadas (IDR) ubicadas en los extremos de las subunidades de condensina, [90] pero su distribución y contribución a la regulación de la condensina varían ampliamente entre diferentes especies. Por ejemplo, en la levadura de fisión , la fosforilación del extremo N de la subunidad SMC4 regula la translocación nuclear de la condensina durante la mitosis. [12] En la levadura en gemación , la condensina se localiza en el núcleo durante todo el ciclo celular, y la fosforilación del extremo N de la subunidad SMC4 está involucrada en la regulación de la dinámica de asociación cromosómica de la condensina. [91] [92] En vertebrados, se ha propuesto que la fosforilación N-terminal de la subunidad CAP-H promueve la carga específica de mitosis de condensina I. [93] Además de Cdk1, se ha informado de una regulación positiva por Aurora B [94] [95] y Polo [38] y una regulación negativa por CK2 (caseína quinasa 2) [96] .

Varias quinasas mitóticas, Cdk1 , [97] [98] [50] [51] polo [99] y Mps1 [100] están involucradas en la regulación de la condensina II. Se ha demostrado que la cola C-terminal de la subunidad CAP-D3 es un objetivo principal para la fosforilación de Cdk1 en el complejo de condensina II humano. [51] Además, se ha identificado a CAP-D3 como un sustrato de la proteína fosfatasa PP2A-B55. [101]

Se ha informado que la subunidad CAP-H2 de la condensina II se degrada en Drosophila a través de la acción de la ligasa de ubiquitina SCFSlimb . [102]

Relevancia para las enfermedades

Se demostró que MCPH1, una de las proteínas responsables de la microcefalia primaria humana , tiene la capacidad de regular negativamente la condensina II. [103] En las células de pacientes mcph1 , la condensina II (pero no la condensina I) está hiperactivada, lo que lleva a una condensación cromosómica prematura en la fase G2 (es decir, antes de entrar en mitosis). [104] Sin embargo, no hay evidencia de que la desregulación de la condensina II esté directamente relacionada con la etiología de la microcefalia mcph1 . Más recientemente, se ha informado de que las mutaciones hipomórficas en las subunidades de la condensina I o II causan microcefalia en humanos. [105] En ratones, las mutaciones hipomórficas en las subunidades de la condensina II causan defectos específicos en el desarrollo de las células T , [106] lo que lleva al linfoma de células T. [ 107] Es interesante observar que los tipos de células con modos de división celular especializados, como las células madre neurales y las células T , son particularmente susceptibles a las mutaciones en las subunidades de la condensina.

Implicaciones evolutivas

Los procariotas tienen tipos primitivos de condensinas, [17] [18] lo que indica que el origen evolutivo de las condensinas precede al de las histonas. El hecho de que las condensinas I y II estén ampliamente conservadas entre las especies eucariotas existentes implica firmemente que el último ancestro común eucariota ( LECA ) tenía ambos complejos. [60] Por lo tanto, es razonable especular que algunas especies como los hongos han perdido la condensina II durante la evolución .

Entonces, ¿por qué muchos eucariotas tienen dos complejos de condensina diferentes? Como se discutió anteriormente, la contribución relativa de las condensinas I y II a la mitosis varía entre diferentes organismos. Desempeñan papeles igualmente importantes en la mitosis de los mamíferos, mientras que la condensina I tiene un papel predominante sobre la condensina II en muchas otras especies. En esas especies, la condensina II podría haberse adaptado para varias funciones no esenciales distintas de la mitosis . [64] [82] Aunque no hay una relación aparente entre la aparición de la condensina II y el tamaño de los genomas, parece que la contribución funcional de la condensina II se vuelve grande a medida que aumenta el tamaño del genoma. [14] [59] Un estudio reciente y completo de Hi-C argumenta desde un punto de vista evolutivo que la condensina II actúa como un determinante que convierte las configuraciones postmitóticas de Rabl en territorios cromosómicos en interfase. [108] La contribución relativa de los dos complejos de condensina a la arquitectura cromosómica mitótica también cambia durante el desarrollo, lo que tiene un impacto en la morfología de los cromosomas mitóticos. [57] Por lo tanto, el equilibrio entre las condensinas I y II está aparentemente bien ajustado tanto en la evolución como en el desarrollo.

Parientes

Las células eucariotas tienen dos clases adicionales de complejos proteicos SMC . La cohesina contiene SMC1 y SMC3 y está implicada en la cohesión de las cromátidas hermanas. El complejo SMC5/6 contiene SMC5 y SMC6 y está implicado en la reparación recombinatoria.

Véase también

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