El antígeno leucocitario humano (HLA) B27 (subtipos B*2701-2759) [1] es una molécula de superficie de clase I codificada por el locus B en el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en el cromosoma 6 y presenta péptidos antigénicos (derivados de antígenos propios y no propios) a las células T. El HLA-B27 está fuertemente asociado con la espondilitis anquilosante y otras enfermedades inflamatorias asociadas, como la artritis psoriásica , la enfermedad inflamatoria intestinal y la artritis reactiva .
La prevalencia de HLA-B27 varía notablemente en la población mundial. Por ejemplo, alrededor del 8% de los caucásicos , el 4% de los norteafricanos , el 2-9% de los chinos y el 0,1-0,5% de las personas de ascendencia japonesa poseen el gen que codifica este antígeno. [1] Entre los sami en el norte de Escandinavia ( Sápmi ), el 24% de las personas son HLA-B27 positivas, mientras que el 1,8% tiene espondilitis anquilosante asociada, [2] en comparación con el 14-16% de los escandinavos del norte en general. [3] [4] En Finlandia, se estima que el 14% de la población es positiva para HLA-B27, mientras que más del 95% de los pacientes con espondilitis anquilosante y aproximadamente el 70-80% de los pacientes con artritis reactiva tienen el marcador genético. [5]
La relación entre el HLA-B27 y muchas enfermedades aún no se ha dilucidado por completo. Aunque el HLA-B27 está asociado con una amplia gama de patologías , no parece ser el único mediador en el desarrollo de la enfermedad. El noventa por ciento de las personas con espondilitis anquilosante (EA) son HLA-B27 positivas, aunque solo una pequeña fracción de las personas con HLA-B27 desarrollarán EA. Las personas que son HLA-B27 positivas tienen más probabilidades de experimentar EA de inicio temprano que las personas HLA-B27 negativas. [6] La investigación está descubriendo otros genes que predisponen a la EA y las enfermedades asociadas, y existen posibles factores ambientales que pueden desempeñar un papel en las personas susceptibles. [1] [7]
El HLA-B27 está implicado en otros tipos de espondiloartropatía seronegativa , como la artritis reactiva , la uveítis anterior aguda , la iritis , la artritis psoriásica , la enfermedad de Crohn y la espondiloartritis asociada a la colitis ulcerosa . La asociación compartida con el HLA-B27 conduce a una mayor agrupación de estas enfermedades. [8] [9] Los antígenos HLA se han estudiado en relación con el autismo . [10]
El HLA-B27 es el alelo HLA-B más investigado debido a su alta relación con las espondiloartropatías. Aunque no está claro cómo el HLA-B27 promueve la enfermedad, existen teorías que pueden dividirse entre categorías dependientes de antígeno e independientes de antígeno. [11]
Estas teorías consideran una combinación específica de la secuencia del péptido antigénico y el surco de unión (bolsillo B) de HLA-B27 (que tendrá propiedades diferentes de los otros alelos de HLA-B). La hipótesis del péptido artritogénico sugiere que HLA-B27 tiene una capacidad única para unirse a antígenos de un microorganismo que desencadena una respuesta de células T CD8 que reacciona de forma cruzada con un par HLA-B27/péptido propio. HLA-B27 puede unirse a péptidos en la superficie celular. [12] La hipótesis del mimetismo molecular es similar, aunque sugiere que la reactividad cruzada entre algunos antígenos bacterianos y péptidos propios puede romper la tolerancia y conducir a la autoinmunidad. [11]
Las teorías independientes de antígenos se refieren a las propiedades bioquímicas de HLA-B27. La hipótesis del plegamiento incorrecto sugiere que el plegamiento lento durante el plegamiento de la estructura terciaria de HLA-B27 y la asociación con la microglobulina β2 hace que la proteína se pliegue incorrectamente, iniciando la respuesta de proteína desplegada (UPR), una respuesta de estrés del retículo endoplasmático (RE) proinflamatoria . Aunque este mecanismo se ha demostrado in vitro y en animales, hay poca evidencia de su ocurrencia en la espondiloartritis humana. [12] La hipótesis de formación del homodímero de la cadena pesada de HLA-B27 sugiere que las cadenas pesadas de B27 tienden a dimerizarse y acumularse en el RE, iniciando la UPR. [11] Las cadenas pesadas y los dímeros de B27 de la superficie celular pueden unirse a receptores inmunitarios reguladores como los miembros de la familia de receptores similares a inmunoglobulinas de células asesinas, promoviendo la supervivencia y diferenciación de leucocitos proinflamatorios en la enfermedad.
Otra teoría de plegamiento incorrecto publicada en 2004 propone que las cadenas pesadas libres de microglobulina β2 de HLA-B27 experimentan un cambio conformacional fácil en el que el extremo C-terminal del dominio dos, que consiste en una hélice larga, queda sujeto a una transición de hélice-bobina que involucra los residuos 169-181 de la cadena pesada, debido a la libertad conformacional recientemente experimentada por el dominio tres de la cadena pesada cuando ya no hay ninguna cadena ligera unida, y debido a la consiguiente rotación alrededor de los ángulos diedros de la estructura principal de los residuos 167/168. [13] Se cree que la transición conformacional propuesta permite que la región enrollada recién generada (que incorpora residuos 'RRYLENGKETLQR' que también se ha descubierto que están unidos de forma natural a HLA-B27 como un péptido de 9 meros) se una a la hendidura de unión del péptido de la misma cadena polipeptídica (en un acto de autoexhibición) o a la hendidura de otra cadena polipeptídica (en un acto de exhibición cruzada). Se propone que la exhibición cruzada conduce a la formación de agregados grandes, solubles, de alto peso molecular (HMW), resistentes a la degradación y de larga supervivencia de la cadena pesada de HLA-B27. Junto con cualquier homodímero formado ya sea por exhibición cruzada o por un mecanismo de homodimerización unido por disulfuro, se propone que dichos agregados de HMW sobrevivan en la superficie celular sin sufrir una degradación rápida y estimulen una respuesta inmunitaria. Tres características previamente señaladas del HLA-B27, que lo distinguen de otras cadenas pesadas, sustentan la hipótesis: (1) se ha descubierto que el HLA-B27 está unido a péptidos de más de 9 meros, lo que sugiere que la hendidura puede acomodar una cadena polipeptídica más larga; (2) se ha descubierto que el HLA-B27 contiene en sí mismo una secuencia que también se ha descubierto que está unida al HLA-B27, como un péptido independiente; y (3) se han visto cadenas pesadas del HLA-B27 que carecen de β2 microglobulina en las superficies celulares. [ cita requerida ]
Aproximadamente 1 de cada 500 personas infectadas con VIH pueden permanecer libres de síntomas durante muchos años sin medicación, un grupo conocido como no progresores a largo plazo . [14] La presencia de HLA-B27, así como de HLA-B5701 , es significativamente común entre este grupo. [15]